促泌-or-非促泌？再看口服降糖药物的优先选择

1、促泌 or 非促泌？ 再看口服降糖药物的优先选择,Cell最新综述： 促泌剂增加心血管事件风险源于耗竭机制,Pillarisetti S. Trends Pharmacol Sci. 2016 Mar;37(3):207-19.,2016年3月，Cell子刊药理学趋势(Trends Pharmacol Sci) 上发表一篇文章，指出降糖药物的心血管风险源于“耗竭机体防御机制，激发内皮应激”,从降糖机制的本质看OADs分类 促泌剂和非促泌剂,中国2型糖尿病防治指南2013版 Rydn L et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87. Ferrannini E et al. Eur Heart J. 2015 Sep 7;36(34):2288-96.,2013 CDS指南指出：口服降糖药可分为 主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物（磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂）和 通过其他机制降低血糖的药物（双胍类、TZDs、-糖苷酶抑制剂）,促泌剂与非促泌剂的区别： 透过本质看现象,CVD风险增加,促进葡萄糖代谢 糖原合成、脂肪合成、能量代谢,?,?,

2、?,?,新诊患者细胞功能仅剩约50%， 而促泌剂的使用进一步加剧细胞功能的丧失,UKPDS研究发现： 2型糖尿病诊断时，细胞功能仅剩50% 自然病程进展6年后，细胞功能进一步损失15% 而使用磺脲类药物治疗6年，细胞功能下降27%,Diabetes. 1995 Nov;44(11):1249-58.,促泌剂使用比例越高， 细胞功能损失越严重,BetaDecline Study Group. PLoS One. 2014 Oct 27;9(10):e109702.,正常人PI/I比值不超过0.4，比值越高，表明细胞功能越差 使用PI/I评估507例经口服降糖药或饮食治疗1年的糖尿病患者细胞功能及其影响因素,长期使用促泌剂使细胞过度“应激” 进而引发失效,细胞应激的“倒U”曲线,体外实验证实，磺脲类药物通过刺激细胞发挥作用，但长期使用可能使细胞过度应激从而降低胰岛素分泌的能力,PLoS Med. 2008 Oct 28;5(10):e206.,磺脲类与细胞膜上的磺脲受体结合，使细胞内ATP/ADP比值升高，KATP通道关闭，K+内流受抑制，导致细胞去极化，触发Ca2+通道开放，细胞外Ca2

3、+内流增加，胞质内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。因此， KATP活性与细胞分泌胰岛素的能力显著相关。 在高脂饮食诱导下，正常小鼠细胞分泌增加，使用磺脲类后伴随着KATP活性的降低，细胞分泌胰岛素的能力显著增加。当KATP活性降至50%时，细胞分泌胰岛素的能力开始下降。 KATP活性降至0%，细胞功能出现障碍，显著低于正常水平,白色：正常 灰色：KATP应激性增加，但活性降低 黑色：胰岛素分泌功能缺失,T2DM患者基线细胞功能越差， 磺脲和格列奈类的降糖疗效越差,BetaDecline Study Group. PLoS One. 2014 Oct 27;9(10):e109702.,BETADECLINE研究：评估507例接受口服降糖药或饮食干预1年以上的T2DM患者基线细胞功能与降糖疗效的关系，发现在二甲双胍基础上联合促泌剂（磺脲类或格列奈类）治疗的患者基线细胞功能越差（PI/I比值：胰岛素原/胰岛素比值，是评估细胞功能障碍的重要指标，PI/I比值越高，细胞功能越差），血糖控制越差 该研究还证实，基线HOMA-最低的患者在二甲双胍基础上联合促泌剂治疗血糖不达标的风险

4、是细胞功能相对最高者的4倍,DPP-4抑制剂的降糖疗效 与患者基线细胞功能显著相关,56例T2DM患者在二甲双胍基础上加用DPP-4i治疗12个月，对DPP-4i第6个月治疗成功（HbA1c较基线的降幅1%和/或HbA1c7%）与否的预测因素进行分析 基线C肽水平可预测DPP-4i治疗成功（2.51.15-5.77，P=0.02），基线C肽水平越低，DPP4i治疗成功的几率越低。且校正年龄、性别和体重指数等混杂因素后，仍有统计学意义（P=0.03）。,Journal of Diabetes Research.Volume 2016, Article ID 4509603,接受促泌剂治疗后降糖失效的风险增加， 且剂量越大，失效的风险越高,Prez N et al. CMAJ. 2009 Jun 23;180(13):1310-6.,评估69674例老年2型糖尿病患者口服药治疗失败的多因素分析发现，接受促泌剂治疗的患者，更易出现OAD治疗失败，且起始治疗剂量越高，治疗失败的风险越大,风险比（经校正）,UKPDS：2型糖尿病患者使用磺脲类治疗 每年继发失效率约7%,UKPDS 16：对于2型

5、糖尿病患者而言，使用磺脲类药物第一年明显降低血糖，但随后疗效逐渐降低。随访发现磺脲类药物继发失效率每年约7%,Diabetes. 1995 Nov;44(11):1249-58.,DPP-4抑制剂降糖的U型曲线,Konya H et al. Ther Clin Risk Manag. 2014 Jul 11;10:547-58,一项回顾性分析研究，探讨沙格列汀在日本T2DM患者中的安全性、疗效和耐受性。纳入二项多中心、开放性、临床3期研究，入选125例日本糖尿病患者和接受5mg/d沙格列汀治疗的血糖控制不佳患者，研究周期为52周，评价沙格列汀的安全性及疗效,与磺脲相比，使用DPP-4抑制剂 更早出现继发失效,一项回顾性队列研究，纳入20070例18岁及以上经二甲双胍治疗失败首次使用TZD，SU，DPP-4i治疗的2型糖尿病患者，比较不同种类的口服降糖药联合二甲双胍二线治疗失败(HbA1c7.5%)的时间,Mamza J, et al. Ann Med. 2016;48(4):224-34,DPP-4i联合二甲双胍治疗方案治疗失败率高,DPP-4i联合二甲双胍治疗方案治疗失败时间短,促泌

6、剂与非促泌剂的区别： 透过本质看现象,CVD风险增加,促进葡萄糖代谢 糖原合成、脂肪合成、能量代谢,?,?,?,促泌剂在胰岛素分泌节律异常的基础上 进一步促泌，易诱发低血糖,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1996 Mar 21;334(12):777-83. 宁光,等. 中华内分泌代谢杂志.2005;3:206-10. Sangle GV et al. Endocrinology. 2012 Feb;153(2):564-73.,2型糖尿病患者胰岛素分泌节律异常：第一时相反应缺乏，第二时相反应降低 磺脲类/DPP4抑制剂未能显著改善1相分泌，并在1相延迟的基础上进一步促泌，易增加下一餐餐前低血糖的风险,2型糖尿病 正常人群 2型糖尿病+SU/DPP4i,与其他口服降糖药相比， 促泌剂显著增加低血糖风险,1.Thompson AE. JAMA. 2015 Mar 24-31;313(12):1284. 2.SUPREME-DM Study Group. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):363-70.,低血糖最常见的原因是降糖

7、药物的使用，包括胰岛素及促泌剂1。917440例糖尿病患者的观察性队列研究发现2，与其他降糖药相比，胰岛素和促泌剂显著增加低血糖风险,短效胰岛素,长效胰岛素,其他药物,胰岛素促泌剂,中国3期研究：二甲双胍基础上 加用DPP-4抑制剂后低血糖风险增加,一项随机、双盲、平行、多中心、安慰剂对照、持续24周的临床研究，纳入744例血糖控制不佳2型糖尿病患者，评估我国血糖控制不佳的2型糖尿病患者初次使用西格列汀联合二甲双胍治疗的疗效和安全性,Ji L, et al. J Diabetes Investig. 2016 Sep;7(5)727-36.,荟萃分析：二甲双胍基础上 加用DPP-4抑制剂后低血糖风险增加13%,Liu SC,et al.Diabetes Obes Metab.2012;14:810-820.,一项荟萃分析纳入10项研究，包括T2DM患者6546例，旨在探讨DPP-4i联合磺脲治疗T2DM患者时的低血糖发生风险 2型糖尿病患者DPP-4抑制剂联合磺脲类治疗增加50%的低血糖风险，因为DPP-4抑制剂间接促进胰岛素分泌，而磺脲类直接促进胰岛素分泌,Salvo F, et a

8、l. BMJ. 2016 May 3;353:i2231.,荟萃分析：DPP4抑制剂与磺脲类联合治疗 低血糖风险增加50%,在胰岛素治疗基础上加用DPP-4抑制剂， 低血糖绝对风险增加2230%,Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):1-41.,对83项RCT研究进行的系统综述对DPP-4抑制剂单用或联合的疗效和安全性进行了评价。发现与DPP-4i联合胰岛素治疗患者低血糖的绝对风险增加22%-30%,口服降糖药物的低血糖风险,中国2型糖尿病防治指南2013版 *Zinman B,et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.,阿卡波糖节约餐后胰岛素分泌， 降低低血糖风险,Drug.1988;35:214-243.,阿卡波糖显著降低老年糖尿病患者 餐前低血糖风险,Diabetes Res Clin Pract.2010 Sep;89(3):e66-8,研究纳入30例早餐食粥2年、每周至少2次午餐前低血糖发作、服用除阿卡波糖之外的其他降糖药物6个月以上的中国老年糖尿病患者（平均年龄70.9岁）。保持现有治疗方案3个月不

9、变，后在早餐前加用阿卡波糖50mg治疗3个月，观察6个月内干预前后患者血糖、血脂及体重等指标的变化和3餐前后血糖的变化。结果显示服用阿卡波糖后患者未出现午餐前低血糖,Rosak C,et al.Diabetes Nutr Metab.2002 Jun;15(3):143-51.,一项双中心、双盲、双模拟、安慰剂对照研究，共纳入84例T2DM患者，将其随机为4个治疗组：阿卡波糖100 mg组、格列本脲3.5 mg组、阿卡波糖+格列本脲组和安慰剂组,阿卡波糖可以显著降低磺脲类药物 的低血糖发生风险,刘璠等. 中国糖尿病杂志.2014;5:429-31.,180例T2DM患者，随机分为预混胰岛素治疗组、预混胰岛素联合阿卡波糖150mg/d组及预混胰岛素联合阿卡波糖300mg/d组，治疗12周,阿卡波糖显著降低预混胰岛素低血糖发生,1.SU Jian-bin,et al. Chin Med J 2011;124(1):144-147. 2.马艳荣,等.中华流行病学杂志.2012;33(8)854-856.,阿卡波糖显著降低夜间低血糖发生风险,一项研究纳入86例接受预混胰岛素类似物治疗的2型糖尿病患者分为低MAGE组(MAGE3.4mmol/L，N=41)和高MAGE组(MAGE3.4mmol/L,N=45)。高MAGE组接受进一步的阿卡波糖50mg tid，治疗2周1,促泌剂与非促泌剂的区别： 透过本质看现象,CVD风险增加,促进葡萄糖代谢 糖原合成、脂肪合成、能量代谢,?,?,促泌剂增加内源性胰岛素水平， 诱发高胰岛素血症,1.宁光,等. 中华内分泌代谢杂志.2005;3:206-10. 2.Nauck MA et alLancet Diabetes Endocrinol. 2016 Jun;4(6):525-36.,磺脲类、格列奈类药物增加2型糖尿病患者胰岛素分泌AUC19-180水平的增长率1,与安慰剂相比，DPP-4抑制剂显著增加胰岛素分泌水平2,胰岛素分泌（ AUC19-180）的增长率,平均胰岛素分泌（AUC）的增长率,MARCH研究：相比二甲双胍， 糖苷酶抑制剂显著减少糖尿病患者胰岛素分泌,MARCH研究主要评价阿卡波糖100mg tid对中国新诊断2型糖尿

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