抗菌药物合理应用概述20130523-刘

1、抗菌药物合理应用概述,福建医科大学附属协和医院 药学部 刘茂柏 E-mail: TEL:13763818469,2019/1/31,2,主要内容,一、概述 二、抗菌药物的作用机制与药动学 三、细菌的耐药性 四、抗菌药物的分类 五、抗菌药物的不良反应 六、抗菌药物的相互作用 七、抗菌药物的合理应用,2019/1/31,3,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗菌药物,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,2019/1/31,4,一、抗菌药物概述,2019/1/31,5,抗菌药物,定义：系指具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等

2、化学药物。 抗菌药物临床应用管理办法的定义： 本办法所指抗菌药物，主要包括治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病的药物，不包括各种病毒感染性疾病和寄生虫病的治疗药物。,2019/1/31,6,易混淆的几个概念,1.抗生素： 原指：在高稀释度下对一些特异微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等有杀灭或抑制作用的微生物产物（次级代谢物）。 现在的概念还包括： 1.具抗肿瘤作用的微生物产物：如ADM； 2.半合成的衍生物：如氨苄、先V、RFP等； 3.具有免疫抑制作用的产物：如CsA，FK506等。 不包括：全合成抗菌药，如喹诺酮类、磺胺类等。,2019/1/31,7,易混淆的几个概念,2.抗菌素： 现已摒弃不用。,2019/1/31,8,易混淆的几个概念,3.抗感染药物：指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用，可以口服、肌注、静注等全身应用的各种抗生素、磺胺类和喹诺酮类药以及其他化学合成药（异烟肼、硝咪唑类、呋喃类等）。 不包括：消毒灭菌药如来苏儿、碘酊等。 与抗菌药物常彼此混淆，但抗感染药物的范围较广。,2019/1/31,9,易混淆的几个概

3、念,4.抗微生物药物：与抗菌药物范围相似，但抗蠕虫药物一般不包括在内。,2019/1/31,10,易混淆的几个概念,5.化疗药：是化学治疗药物的简称，指应用于临床一切具有化学结构的药物的统称。 误区：目前成为“抗肿瘤药物治疗”和“抗生素治疗”的专用名词。 6.消炎药,二、抗菌药物的作用机制与药动学,2019/1/31,12,抗菌药物的作用机制,根据主要作用靶位不同，作用机制可分为: 干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖 -内酰胺类、磷霉素、杆菌肽 损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用 多肽类（万古霉素、多粘菌素） 多烯类（两性霉素、制霉菌素、咪康唑等） 影响细菌蛋白质的合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基础 氨基糖苷类、四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素等 抑制细菌核酸的合成，阻碍遗传信息的复制， 喹诺酮类、利福平 其他 抑制细菌叶酸代谢（TMP） 抑制结核环脂酸的合成（异烟肼、乙硫异烟肼）,2019/1/31,13,常用术语,抗菌谱 一种化合物的抗菌作用范围（抑制或杀灭细菌作用） 抗菌活性 体外试验 活的微生物接种于培养基中，加适当浓度的抗生素，观察其对微生物繁殖的抑制和杀灭作用（MIC

4、、MBC） 体内试验 实验化学治疗：以人工方法使实验动物感染，然后以抗生素治疗，观察微生物数目变化或动物死亡数及死亡时间的延长，以判断药物作用与疗效 抗生素后效应 指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素浓度下降（低于MIC 或消失后），细菌生长仍受到持续抑制的效应。 在设计给药方案与指导临床合理用药方面有重要意义,2019/1/31,14,敏感性,各种致病菌对不同抗菌药物的敏感性不同,同一细菌不同菌株对抗菌药物的敏感性也有差异.由于抗生素的广泛使用,耐药菌株不断增加, 测定细菌对抗菌药物的敏感性是非常必要的. 药敏测定结果正确与否与临床疗效关系密切.正确的结果可供临床医师作为选用抗菌药物的重要参考,以提高临床疗效,2019/1/31,15,药敏试验及临床意义,药敏试验-测定抗生素在体外对病原微生 物有无抑制作用的方法 -敏感、中度敏感、耐药 药敏试验目的 帮助临床医生选择最合适抗菌药物治疗感染 进行细菌耐药性监测，以便采取有限措施，防止细菌耐药性的发生和发展,抗菌药物的PK/PD理论简介,2019/1/31,17,2019/1/31,18,抗菌药物的体内过程,药物吸收 选择给药途径 血药浓

5、度、感染部位、感染程度 药物分布 分子大小、血浆蛋白结合率、极 性（脂溶性、水溶性） 药物代谢 肝脏是药物代谢的主要场所， 脂溶性高的药物转化为水溶性物质而易于排出，（氧化、还原、水解与结合) 药物排泄 经肾脏和胆道排泄是抗菌药的重要排泄途径 非脂溶性药物在体内不被代谢，以原形药经尿排出,2019/1/31,19,吸收（absorption）,吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。 口服、舌下、肌肉、皮下等血管外给药途径必须经吸收过程。 与吸收相关的PK参数:,吸收速率常数（Ka） 吸收半衰期（T1/2） 生物利用度（F）,达峰时间（Tmax） 血药峰浓度（Cmax） 首过效应（Fmet）,2019/1/31,20,2019/1/31,21,分布（Distribution）,药物从给药部位吸收入血，再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中称为分布。 与分布有关的PK常数 表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类、青霉素类、头孢菌素类等；反之，Vd较大，如氟喹诺

6、酮类、大环内酯类等，体内分布广泛。 血浆蛋白结合量(Dp) Dp/PT=D/KD+D,2019/1/31,22,代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation),许多药物在体内经肝脏或其他组织器官（如胃、肺、肠粘膜等）的药物转化酶作用。 第一步，相反应（phase reaction）可通过氧化、还原或水解，使多数药物灭活，少数反而活化； 第二步，相反应（phase reaction）与体内物质结合后使药物活性降低，极性增高，而有利于排出体外。 生物转化与排泄统称消除。,2019/1/31,23,肝微粒体细胞色素P-450酶系统 是促进药物生物转化的主要酶，称之肝药酶，现已发现70余种，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 肝药酶易受药物的诱导或抑制或激活 如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。利福平则有对肝药酶激活，加速代谢。,代谢或生物转化 (Metabolism or Biotransformation),2019/1/31,24,排泄（Excretion）,大部分抗菌药

7、物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。,肾排泄：,青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。 大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。 肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。,2019/1/31,25,胆汁排泄：,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。 氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。,2019/1/31,26,杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,2019/1/31,27,细菌 延迟期（速度） 计数 杀菌期（持续时间） 恢复再生长期,杀菌曲线,药物作用时间,2019/1/31,28,抗生素杀菌曲线,2019/1/31,29,抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细

8、菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,抗生素后效应（PAE）,2019/1/31,30,抗生素后促白细胞效应（PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。 PLAE是抗生素在体内PAE时间较长的主要机制。,Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8,2019/1/31,31,MPC-防细菌变异浓度,MPC（Mutant Prevention Concentration) 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Che

9、motherapy,Feb.2001,p.433-438,2019/1/31,32,服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,MSW,MPC-防细菌变异浓度 （mutant prevention concentration，MPC）,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。,PK/PD模型中各部分的关系,2019/1/31,34,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,2019/1/31,35,抗生素药代学/药效学关系分类,根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类： 浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关 。 时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。 与时间有关但半衰期或PAE较长： 此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。,2019/1/31,36,1、浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等,2019/1/31,37,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT -1 h ，对G+球菌则为30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) 应注意AUC与MIC的比值。如体外MIC值过高，而该药24h AUC面积小增加药物剂量，提高其AUC面积会带来毒副作用

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