药物分析（湖南大学） 第08章 杂环类药物的分析

1、主要化学性质： 吡啶环的特性： 吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别。 弱碱性：吡啶环的pKb8.8，非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别。 取代基的特性 异烟肼：位上酰肼基具有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含羰基的化合物发生缩合反应。,取代基的特性（续） 尼可刹米：位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。,反应机理： 溴化氰作用于吡啶环，使吡啶环水解成戊烯二醛。,反应机理（续）： 戊烯二醛与芳伯胺缩合成有色的戊烯二醛衍生物，颜色随芳伯胺不同有所差异。,异烟肼： 先用高锰酸钾或溴水将其氧化为异烟酸后，再进行戊烯二醛反应。,酰肼基团的反应 还原反应,缩合反应,（228231）,分解产物的反应 尼可刹米与氢氧化钠试液共热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试变蓝色。 异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，发生脱羧降解，有吡啶臭气逸出,紫外分光光度法与红外分光光度法 本类药物含芳杂环，在紫外光区有特征吸收。,薄层色谱法： 供试品溶液： 取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液 对照溶液： 取硫酸肼

2、加水制成每1ml中含0.20mg的溶 液（相当于游离肼50g） 薄层板： 硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制 备）,点样量： 供试品溶液10l；对照溶液2l 展开剂： 异丙醇-丙酮（32） 显色剂： 乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液 判断： 在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应 的位置上，不得显黄色斑点。,限量计算：,比浊法： 检查方法： 取异烟肼0.1g，加水5ml使溶解，加水杨 醛乙醇溶液（120）0.1ml，振摇混 合，放置5min内不得出现浑浊。 反应原理： 游离肼+水杨醛水杨醛腙 优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差,尼可刹米中有关物质的检查 杂质来源： 生产和贮藏过程中引入的N-乙基烟酰胺及结构不明的有关物质。 限量检查方法： 薄层色谱法中的高低浓度对比法 供试品溶液：取本品，加甲醇制成每1ml中 含40mg的溶液。 对照溶液：精密量取供试品溶液适量，加甲 醇稀释成每1ml中含0.4mg(对照1) 和0.04mg(对照2)的溶液。,薄层板：硅胶GF254 点样量：三种溶液各10l 展开剂：三氯甲烷-丙酮（75:25） 检测：置紫外光灯（254nm）下检视 判断：供试品溶

3、液的杂质斑点，与对照液2 的主斑点比较，不得更深，如有1个超 过时，应不深于对照液1的主斑点,（磷酸氯喹）,（盐酸环丙沙星）,（氧氟沙星）,主要化学性质： 碱性：喹核碱上脂环氮碱性强，与强酸形成稳定的盐。喹啉环芳环氮碱性较弱，不能与酸成盐。 旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁为右旋体；盐酸环丙沙星无旋光性；氧氟沙星为消旋体 荧光特性：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁在稀盐酸中显蓝色荧光。,光谱特征 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁在稀盐酸中显蓝色荧光，盐酸环丙沙星无荧光的特征，可鉴别或区别本类药物。 无机酸盐 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁中的硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应生成白色沉淀。 盐酸环丙沙星中具有盐酸根，在酸性条件下与硝酸银反应生成白色沉淀。,有关物质检查,硫酸奎宁中有关物质检查 酸度检查 取本品0.20g，加水20ml溶解后，pH应为5.76.6，主要控制药物中的酸性杂质。 三氯甲烷-乙醇中不溶物质 取本品2.0g，加三氯甲烷-无水乙醇（2:1）混合液15ml，在50加热10min，用称定重量的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合液分5次洗涤，每次10ml，在105干燥至恒重，遗留残渣不得超过2mg。主要控制药

4、物中的不溶性杂质和无机盐类等。,其他金鸡纳碱 采用TLC或HPLC中的主成分自身对照法或杂质对照品对照法进行检查，主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱。,氧氟沙星中有关物质检查 溶液的澄清度与颜色 主要控制生产和贮藏过程中引入的水中不溶性物质和有色杂质。 澄清度检查法 取本品0.5g，加NaOH试液10ml溶解后，溶液应澄清。如显混浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓。 颜色检查法 取本品0.1g，加NaOH试液10ml溶解后，在450nm处测定吸光度，不得超过0.25。,有关物质 对生产和贮藏过程中引入的副产物及结构不清的有关物质，可采用HPLC法进行检查。,HPLC法 供试品溶液：精密称定本品适量，加0.1mol/L盐酸溶 液溶解并稀释制成每1ml中含有1.2mg的 溶液。 对照品溶液：精密量取适量，加0.1mol/L盐酸溶液稀 释制成每1ml中含有约2.4g的溶液。 填充剂：十八烷基硅烷键和硅胶 流动相：醋酸铵高氯酸纳溶液-乙腈（85:15）,HPLC法（续） 进样量：10l 判断：供试品溶液中如有杂质峰，单个杂质峰面积不 得大于对照溶液主峰面积（0.2%） 个杂质峰面积的和不得大于对照

5、溶液主峰面积 的2.5倍（0.5%）,主要化学性质： 水解性：阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。 碱性：阿托品和东莨菪碱分子结构中，五元酯环上含有叔胺氮原子，具有较强的碱性，易与酸成盐。 旋光性：氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子，呈左旋体；阿托品结构中虽然也有不对称碳原子，但为外消旋体，无旋光性。,沉淀反应 本类药物为生物碱，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。 阿托品 + 氯化汞醇试液黄色沉淀 东莨菪碱 + 氯化汞醇试液白色沉淀 硫酸盐和溴化物的反应 硫酸阿托品 + BaCl2试液白色沉淀 （不溶于盐酸或硝酸） 硫酸阿托品 + 醋酸铅试液白色沉淀 （溶于醋酸铵或NaOH试液）,氢溴酸东莨菪碱 + AgNO3试液淡黄色凝乳沉淀 沉淀微溶于氨试液，几乎不溶于硝酸； 滴加氯试液，溴即游离； 加三氯甲烷振摇，三氯甲烷层显黄色或红棕色,有关物质检查,氢溴酸东莨菪碱中有关物质的检查 酸度检查 东莨菪碱的碱性很弱，对石蕊试纸不显碱性反应。 氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱盐，其5%水溶液pH4.05.5，以此来控制酸性杂质的量。 易氧化物 主要检查生产过程中引入的杂质阿扑东莨菪碱及其他不饱和

6、双键的有机物质，他们可使高锰酸钾溶液褪色。,主要化学性质： 含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭,在紫外区有三个吸收峰（205、254、300nm），最强峰多在254nm。2位上的取代基的不同，会引起吸收峰发生位移。 硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，易被氧化呈色。氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。 硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色。 吩噻嗪类药物随取代基R和R的不同，产生不同的红外吸收光谱。,与钯离子配合显色反应 吩噻嗪类药物分子结构中的二价硫可与金属钯离子形成红色配合物 吩噻嗪类药物的氧化产物砜和亚砜无此反应，专属性强。 分解产物的反应 癸氟奋乃静含有氟，经与Na2CO3或K2CO3在600炽灼，分解成氟化物，加酸性茜素锆试液，生成ZrF62-配位离子，茜素游离使溶液有红色变为黄色。,有关物质检查,杂质来源 吩噻嗪类药物结构中的二价硫易被氧化生成砜类化合物。 母体吩噻嗪的残留及副反应产物，如：异丙嗪合成过程中产生的异丙美沙嗪。 吩噻嗪类药物在贮藏过程中产生的分解产物。 检查方法 薄层色谱法：杂质对照品不易获得，以高低浓度对比法控制杂质限量。,典型药物：,

7、硝西泮,氯硝西泮,奥沙西泮,三唑仑,主要化学性质： 本类药物结构中的二氮杂卓七元环上的氮原子具有弱碱性。 二氮杂卓七元环上的二氮原子的性质不同，在不同pH介质中，可形成不同的离子化状态：质子化分子（H2A+)，中性分子（HA），或去质子化分子（A-)，从而影响其紫外光谱性质。 在强酸性溶液中，本类药物可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。,水解后芳香伯胺反应（重氮化-偶合反应） 氯氮卓、奥沙西泮的盐酸溶液，缓慢加热煮沸，放冷，加NaNO2和碱性-萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置颜色变暗。 硫酸-荧光反应 苯并二氮卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光。地西泮：黄绿色；氯氮卓：黄色。 分解产物的反应 本类药物多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，以5%NaOH吸收，加硝酸酸化，显氯化物反应。,紫外分光光度法与红外分光光度法 本类药物均含有较大共轭体系，在紫外区有特征吸收，可用于鉴别。 红外吸收可用于1，4-苯并二氮卓类药物的指纹鉴别。 色谱法 苯并二氮卓类药物发展很快，临床应用的品种较多。 结构与性质相似，不易区分鉴别。 常用色谱法进行专属鉴别,对照溶液1

8、： 精密量取供试品溶液0.5ml，加甲苯-甲醇（8:12）稀释至100ml。 对照溶液2： 取（2-氨基-5-氯苯基）苯甲酮对照品5mg，加甲苯-甲醇（8:12）稀释至100ml。 薄层板： 硅胶GF254薄层板 点样量： 对照品溶液各5l，供试品溶液各25l,展开剂： 甲苯-乙酸乙酯-乙醇-乙二胺-水 （70:15:10:4:1) 判断： 置紫外灯(254nm)下检视，供试品溶液的杂质斑点不得比对照品溶液1的主斑点更深。 喷以1mol/L盐酸溶液现制的NaNO2溶液(1100)，冷风吹干，再喷以盐酸N-(1-萘基)-乙二胺的乙醇溶液(41000)，供试品如显紫色斑点，不得比对照品溶液2的主斑点更深。,优点：不需杂质对照品，简便易行。 缺点：检测波长处，各杂质和药物的吸收强度可能 有差异，控制杂质峰面积百分率不一定就是 杂质限量，准确度差。,基本原理： 尼可刹米、地西泮和氯氮卓等游离碱直接与高氯酸反应。 盐酸环丙沙星、氢溴酸东莨菪碱和硫酸奎宁等盐类药物的高氯酸滴定过程是一个强酸置换有机弱酸的过程。 BH+A- + HClO4BH+ClO4- + HA 一般方法： 精密称取供试品，加冰醋

9、酸1030ml溶解，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，电位法指示终点。,问题讨论： 适用范围： 主要用于pKb8的有机弱碱性药物及其盐类的含量测定。 当杂环类药物的pKb为810时，宜选用冰醋酸作为溶剂。 pKb为1012时，宜选用冰醋酸与醋酐的混合液作为溶剂。 pKb12时，应用醋酐作为溶剂。,供试品为磷酸盐，可以直接滴定；硫酸盐也可直接滴定，但滴定至硫酸氢盐为止。 供试品为硝酸盐，应以电位法指示终点（硝酸可使指示剂褪色）。,滴定剂的稳定性： 溶剂醋酸具有挥发性，温度和贮存条件影响滴定剂的浓度。 T供试品-T标定高氯酸 10，高氯酸滴定液应重新标定。 T供试品-T标定高氯酸 10，高氯酸滴定液的浓度应加以校正。 N1=N0/1+0.0011(t1-t0) t0：标定时高氯酸的温度；t1：滴定供试品时的温度 N0：t0时高氯酸的浓度；N1：t1时高氯酸的浓度 0.0011：冰醋酸的体积膨胀系数,终点指示方法： 常用电位滴定法和指示剂法。 电位滴定时，玻璃电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极。 常用指示剂：结晶紫、萘酚苯甲醇等。 其他干扰： 制剂中的其他成分对非水溶液滴定法均有干扰。 对于杂环碱性药物，可经碱化处理，有机溶剂提取分离出游离碱后，再滴定。,铈量法优点 硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对吩噻嗪环上取代基的副反应，专属性高。 在适宜的酸度条件下，咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥酸衍生物等均不干扰。 本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定,影响因素： 水相最佳pH的选择 pH过低，抑制酸性染料的解离，In-浓度太低，影响离子对的形成； pH过高，有机碱药物呈游离状态，离子对的浓度也很低； 根据有机药物和酸性染料的pK值以及两相中分配系数而定。,酸性染料及其浓度 酸性染料应能够与有机碱性药物定量结合，生成的离子对在有机相的溶解度大且有较高的吸光度。 常用酸性染料：溴麝香草酚蓝、溴甲酚绿、甲基橙等。 酸性染料浓度对测定结果影响不大，足量即可；增加浓度可提高灵敏度，但浓度太高易产生乳化层，影响测定结果。,有机溶剂的选择 应选择对碱性药物与酸性染料形成的离子对萃取效率高、能与离子对形成氢键、不与水混溶的有机萃

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