临床医学他汀的疗效与安全性

1、他汀疗效与安全性的统一,1、强化降脂的获益 ESC/EAS最新指南的要求 降脂获益，与基线LDL-C水平不相关 2、他汀的安全性 肝脏功能的影响? 肾脏功能的影响? 肌肉系统的影响?,内 容 介 绍,Primordial prevention (原始预防),Primary prevention (一级预防贡献11.9%) 他汀降Chol,高血压治疗,胆固醇水平下降贡献24.2%,中国北京地区冠心病死亡率增加 的主要原因是胆固醇水平的增高,Circulation 2004 赵冬 110:1236-1244,减少主要冠脉事件 减少冠心病死亡率 减少PCI/CABG)需求 减少中风 减少总死亡率,大量临床证据表明： 积极降脂特别是应用他汀获益显著,2011ESC/EAS指南：LDL-C治疗推荐目标值,European Heart Journal 2011;32:17691818,进一步安全地降低LDL-C可以明确地减少心脑血管终点事件发生。 LDL-C每降低1.0mmol/L ,可以降低20%以上终点事件发生率。 心脑血管获益与基线血脂水平不相关。,最新CTT (2010)汇总分析： 他汀心

2、血管获益与降LDL-C的幅度相关,Lancet 2010; 376(9753): 16701681,LDL-C每降低1mmol/L,全因死亡,10% (P0.0001),冠心病死亡,20% (P0.0001),其他心源性死亡,11% (P=0.002),如LDLc降低2mmol/L 上述获益加倍,新指南的推荐基于强化降脂 比一般降脂治疗获益更多(CTT 2010),Lancet 2010; 376(9753): 16701681,5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH),强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脉血运重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005),JUPITER研究最新结果显示 LDLD-C降至50mg以下更理想,2011 ESC/EAS指南：启动干预的LDL-C切点,European Heart Journal 2011;32:17691818,Lancet 2010; 376(97

3、53): 16701681,即使基线LDL-C2mmol/L，也能从他汀治疗中获益,积极 vs. 常规,他汀 vs. 对照,所 有 研 究,CTT(2010)汇总分析： 他汀的心血管获益与基线LDL-C水平无关,JUPITER研究基线LDL-C水平与临床获益,WHO心血管病预防指南推荐： 他汀治疗需长期坚持，如有可能，终身服用,他汀安全性,引起患者和医生共同关注 亟待患者和医生正确认识,他汀安全性的困惑,肝脏功能的影响? 肾脏功能的影响? 肌肉系统的影响?,他汀诱导的肝酶异常的特点,他汀治疗的共性特征：剂量依赖性 绝大多数转氨酶升高3xULN 见于开始治疗或增大剂量的头3个月内 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系,他汀引起肝酶升高的发生率,1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标、安全,2. 48周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2007）,他汀治疗过程中的监测-中国,他汀可引起肾功能不全或急性肾衰?,FDA AERS数据库，每100万他汀处方肾功能衰竭报告率是0.3-0.9例 大规

4、模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近 FDA NDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据 急性间质性肾炎(个例报道),PLANETS study design,PLANET I = Type 1 or type 2 Diabetic Patients (n=353) PLANET II = Non-diabetic Patients (n=237),Schuster H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (2): 177192.,Primary Endpoint: Effect on Proteinuria,Atorvastatin 80 mg significantly reduced proteinuria from baseline to LOCF (52 weeks) in both diabetic and non-diabetic patients Rosuvastatin 10 mg and 40 mg showed no significant change for ei

5、ther group of patients,AstraZeneca Data on File,Secondary Endpoint: Changes in eGFR,No significant change in eGFR in atorvastatin groups in either study There was a significant fall vs baseline in eGFR for both rosuvastatin doses in diabetic patients, and at the 40 mg dose in non-diabetic patients,AstraZeneca Data on File,PLANET 研究没有设立安慰剂对照组，结果只能说明瑞舒伐他汀不能有效控制进展性肾病患者肾功能继续恶化，不能得出有损患者肾功能的结论 。,de Zeeuw advised, “If you are considering putting such a patient on a statin, you should not put them on ro

6、suvastatin.“,Dr David Harris (University of Sydney, Australia) noted that until there are data on hard end points, such as patients progressing to dialysis or dying, the full story on these drugs in this setting will not be known.,JULY 5, 2010 | Daniel M Keller,JUPITER研究伴中度CKD亚组分析： 在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀对eGFR无不良影响,目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效 设计：纳入3267例基线时eGFR 60 ml/min/1.73 m2的受试者与14528例eGFR 60 ml/min/1.73 m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.,上市后监测数据：瑞舒伐他

7、汀 的急性肾衰发生率与其他他汀相似,对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析,Garca Rodrguez LA, et al. Drug Saf. 2010 Oct 4. Epub ahead of print,*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积,他汀可引起蛋白尿吗?,目前批准他汀内,大规模临床试验未见蛋白尿报道。 FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据。 瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d,说明书中有关蛋白尿的内容,对肾脏的作用 在高剂量特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。,导致蛋白尿的机理 ？,瑞舒伐他汀安全性概况 对肾脏的影响,大多为肾小管源性蛋白尿*（对正常滤出的蛋白质重吸收减少）1 肾小管源性蛋白尿的产生可能是瑞舒伐他汀的药理作用，即瑞舒伐他汀阻断肾小管细胞的

8、 HMG-CoA 还原酶2,3，引起蛋白尿。,定义为基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后 +;,1. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60 2. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2258-2265 3. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2249-2257,他汀可用于透析或未行 透析的慢性肾病(CKD)患者吗?,可以 CKD时,可增加某些他汀血清水平,须做剂量调整,存在他汀个效应 美国肾病基金会提出了指南,肾功能对他汀剂量的影响,根据肾功能调整他汀剂量 药物 GFR (mL/min/1.73 m2)降低调整 6090 1559 15 普伐他汀 不 不 不 氟伐他汀 不 ? ? 洛伐他汀 不 50% 50% 辛伐他汀 不 不 不? 阿托伐他汀 不 不 不,瑞舒伐他汀： 轻中度肾功能不全，不需要调整剂量。（ 30mL/min/1.73m2 ） 重度肾功能不全，禁用。,部分他汀通过肾脏排泄 部分他汀通过肝脏（P450 3A4）代谢

9、 根据肾功能状况选择合适他汀剂量的原因与药物代谢途径不同有关。,他 汀 代 谢 途 径,他汀类药物引起的肌病类型,肌痛 表现为肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶(CK)升高 肌炎 有肌肉症状，并伴CK升高 横纹肌溶解 有肌肉症状，伴CK显著升高10ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿,中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-419,他汀治疗， 发生严重肌肉不良事件的病例罕见,James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,如何监测他汀肌肉安全性?,注意肌肉症状(疼痛/疲乏/无力等) 伴肌肉症状患者测定CK，并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺机能低下 无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重新启用 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（10ULN），可继续他汀治疗（维持原剂量或减量）。 如CK中度或明显升高，则停用他汀。,他汀治疗可引起癌症吗?,低胆固醇水平不增加癌症危险 他汀降脂并不增加癌症危险 他汀不具有抗癌作用 meta分析显示:他汀对癌症和癌症死亡危险呈中性作用,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,10 20 40 80,氟伐他汀,mg,最大允许剂量也无法达到,Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152-60,降幅达到45%所需的他汀剂量,最大允许剂量也无法达到,他汀治疗“6原则”,Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C57C.,0,10

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