甾体化合物结构修饰

1、甾体化合物的结构修饰,甾体药物有独特的疗效,是目前临床及计划生育中的一类重要药物。据统计,国际市场上这类药物的年产值高达20多亿美元。截至目前, 80%的甾体药物是以天然甾体化合物为原料,经过合成制备而得。早年合成甾体药物的甾体原料主要用动物界的胆固醇和胆酸等。薯蓣皂苷元的发现和利用，为从植物界获得资源丰富和经济的天然甾体原料开辟了新途径。此后有关从植物界寻找新甾体原料、或寻找已知甾体化合物的新资源、以及生产工艺的研究，都有较多报道。,1935年Fujii和Matsukawa首次在薯蓣植物中发现了薯蓣皂苷元，1943年Marker研究证明薯蓣皂苷元是合成甾体激素药物的原料，自此以后，薯蓣属植物的开发利用在全世界迅速展开。薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体，世界各国生产的甾体激素60 以上以它为原料，甾体激素应用广泛，发展迅速。美国仅皮质激素一类就有60多种药品上市。每年所需甾体原料以薯蓣皂苷元(diosgenin）折算，约需2000吨。,1957年我国植物学工作者开始进行薯蓣资源的调查研究和开发利用，取得了巨大的成绩。据报道，我国薯蓣植物中含薯蓣皂苷元的种类有17种

2、，1亚种，2变种，可供工业生产利用的有10种 。约占全世界含有薯蓣皂苷元植物的50 以上，其中以盾叶薯蓣和穿龙薯蓣的品质最好。不同品种的薯蓣所含有的薯蓣皂苷元差别很大，同一品种也因产地、栽培条件、环境条件等的影响使其薯蓣皂苷元的含量有差异，但以盾叶薯蓣含量最高，为1.0516.15。目前，国内已可用薯蓣皂苷元合成黄体酮、强的松、可的松、性激素等50余种激素类药物。,dioscin,diosgenin,薯蓣皂苷（dioscin）和薯蓣皂苷元(diosgenin)的结构,盾叶薯蓣或穿龙薯蓣的干燥根茎,加水浸透，自然发酵後，加硫酸或 盐酸通蒸汽加压水解,粉碎调浆，蒸汽灭菌并糊化， 接种黑曲霉通气发酵,水解物,发酵液,用水或碳酸纳溶液洗去酸液， 干燥后粉碎，含水量6%,干燥粉,湿相滤渣,提取液,粗制薯蓣皂苷元,薯蓣皂苷元 mp204- 207,过滤，得滤渣，滤液 用于制糖或柠檬酸,加活性碳，然后加有机溶剂，连续回流提取20小时,回收有机溶剂，浓缩，静置，使结晶完全析出后，离心，干燥,酸调浆水解，洗去酸液，干燥,自乙醇或丙酮中重结晶,以薯蓣皂苷元为起始原料，半合成各类甾体激素。这些激素包括肾上腺

3、皮质激素类的糖皮质激素(氢化可的松、泼尼松等)，盐皮质激素(醛甾酮、醋酸氟氢可的松等)；性激素类的雌性激素(雌二醇、雌酮等)，雄性激素(睾丸酮、雄酮等)，蛋白同化激素(去氢甲睾酮、苯丙酸诺龙等)以及避孕药(炔诺酮、甲地孕酮等)共计2000余种物质。 由于薯蓣皂苷元是合成多种甾体激素和甾体避孕药比较理想的前体。世界上合成甾体激素类药物大部分是以薯蓣皂苷元为原料，据统计，目前全世界年产薯蓣皂苷元3000T，其中我国年产1 500 T；而国际市场的年需求量为6000 T，国内年需求量为3000 T，对薯蓣皂苷元的需求缺口很大，因此, 必须寻找新的甾体原料.,薯蓣皂苷元的主要用途,在国内研究开发薯蓣皂苷元的同时，我所选用了另一种甾体原料海柯皂苷元，进行了合成-去氢皮质酮的研究。目前，我国生产的海柯皂苷元除一部分用于国内皮质激素药物的生产外，大部分出口至英、美等国。过去十年 仅出口英国葛兰素化学有限公司的数量已达300余吨，创外汇2000余万美元。我国已成为世界上生产海柯皂苷元最多的国家。,六十年代末，我国开始大量生产甾体避孕药，急需寻找开发新的甾体原料。1976年我所利用大量种植的东一号剑麻（

4、Agave dong ）为植物原料,对其叶中含有的甾体皂苷元生产替告皂苷元的工艺和产品的检测方法等进行了全面的研究。国产的替告皂苷元除已用于蛋白同化激素药物和53号避孕药的生产外，已外销美国、墨西哥等国。我国是世界上首先和唯一生产替告皂苷元的国家。,1.利用替告皂苷元合成甾体药物,替告皂苷元（tigogenin）是发现最早的天然甾体皂苷元之一，已从多种植物中得到，在已研究过的近300种龙舌兰属植物中大多含有此苷元。早年对其立体结构的化学研究和合成甾体药物的研究都有较多报导。认为替告皂苷元是有竞争性的甾体原料之一。但是由于未发现高含量和资源丰富的植物，国外尚未进行生产。,六十年代末，我国纤维工业大面积改种了纤维质量好产量高的东一号剑麻为生产原料。1974年我所和华南热带作物研究所同期发现东一号剑麻叶中有高含量的替告皂苷元。以全国已种 植的近15万亩的东一号剑麻计算，每年可供生产200余吨的替告皂苷元，资源极为丰富。,2,3,1,利用替告皂苷元（ Tigogenin ，1）合成甾体药物时，首先需将其裂解开环制成关键中间体醋酸烯醇甾酮（2）或表雄甾酮（3），由（2 ）和（3）出发，可合成一系

5、列甾体药物。,CrO3/HOAc,Ac2O/HOAc,180C,1,5,4,将替告皂苷元 1 在醋酐中于180 C裂解F环为 4，用铬酸氧化开裂E环得 5。,H2NOHHCl/py,KOAc,5,6,2,消除 5 的16-取代基团即得中间体 2，再将 2 制成酮肟 6。,16,NaOH/EtOH,POCl3/py,6,7,3,6 在三氯氧磷存在下进行重排得酰胺 7，然后水解即得中间体 表雄甾酮 3。,8,1.1 口服避孕药双炔失碳酯的合成,双炔失碳酯(anordrin，8)是一种女用口服探亲避孕药，临床试验表明，同居期间连续服用数片即可达到避孕目的。可以以表雄甾酮（3）合成。,CrO3/H2SO4,Ac2O/NaOH,表雄甾酮 3 以铬酸氧化，使A环开裂生成二羧酸 9，在醋酐中进行环化得五元环酮 10。,3,9,10,在氢氧化钠存在下通入乙炔使 10 进行炔化反应生成双炔醇 11，在酸催化下用丙酐将11酰化反应得 8。,C2H2 , NaOH,(PrO)2O/TsOH,10,11,8,12,1.2 骨骼肌松驰药哌库溴铵的合成,哌库溴铵(pipecuronium bromide,12)是

6、一种非去极化型长效肌松药，用于手术中气管插管横纹肌松弛。与其他肌松药比较，12 对病人的血流动力学影响较小，对心率、血压无明显影响，心电图无明显改变，临床广泛应用于心血管疾病患者手术。,从 3 出发，用含有对甲苯磺酸的硅胶进行脱水生成烯酮 13 ，在酸催化下用醋酸异丙烯酯将 13 酯化得烯醇酯 14。,TsOH/SiO2,CH2=C(Me)OAc,TsOH,3,13,14,14,以间氯过苯甲酸氧化烯醇酯 14，生成双环氧化物 15，然后在甲基哌嗪中回流，开环生成哌嗪开环物 16。,m-CPBA,CH3NC4H8NH,16,15,NaBH4/MeOH,Ac2O,17,16,18,16 在甲醇中用硼氢化钠还原得二醇 17，以醋酐酯化，生成二醋酸酯 18。,18,12,MeBr/CH3COCH3,在丙酮中将 18 与溴甲烷一起搅拌，即可得到 12。,19,20,1.3 哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇,雄甾-16-烯-3-酮（19）和雄甾-16-烯-3-醇（20）为哺乳动物性信息素雄甾烯酮和雄甾烯醇,MeC6H4SO2NHNH2,LiAlH4,CrO3/H2SO4,3,21,22,19,将

7、 3 与对甲苯磺酰肼反应生成腙 21，用氢化锂铝将其还原得16-烯 22，用Jones试剂进行氧化，生成具有气味的19。,TsCl/py,MeC6H4SO2NHNH2,NaNO2,LiAlH4,3,23,24,20,在吡啶中将 3 用对甲苯磺酰氯酯化，再在DMF中与亚硝酸钠反应，使C3羟基发生转位，生成雄素酮 23，将其制成对甲苯磺酰腙 24，再用氢化锂铝还原，可得具有气味的 20。,3,TsCl/py， NaNO2,22,20,将 22 在吡啶中用对甲苯磺酰氯酯化，再在DMF中与亚硝酸钠反应，则C3羟基发生转位，亦可得到 20。,25,1.4 麝香雄甾成分雄甾二醇,5-雄甾-3，17-二醇（25）是麝香中所含11种雄甾成分之一。,NaBH4/MeOH,TsCl/py,26,28,27,将 3 的醋酸酯 26 在甲醇中用硼氢化钠还原，生成17-羟基甾体 27，然后在吡啶中用对甲基磺酰氯酯化，得对甲苯磺酸酯 28。,17,NaOH/MeOH,KOAc/DMF,28,29,30,25,28 和醋酸钾在DMF中一起回流，生成转位产物混合物，用硅胶柱分离，可得 29 和 30 纯品，两者用Na

8、OH/MeOH水解，均得 25。,1.5 蛋白同化激素美雄酮,美雄酮（metandienone，大力补，31）的蛋白同化活性与丙睾相同，但雄激素活性仅约1，分化指数为3，可促进蛋白质合成，促进食欲，增长肌肉，增加体重，加速骨钙化和骨生长，促进创伤和溃疡的修复，临床适用于慢性消耗性疾病，严重感染、创伤、烧伤和术后康复等。据报 道，它对再生障碍性贫血有较好的疗效。,MeI,Mg/CH3OCH3,CrO3/H2SO4,微生物,3,32,33,31,将 3 用甲基格氏试剂进行加成得二醇 32，用 Jones试剂将 32 氧化生成美雄诺龙（mestanolone，33），再以适当微生物脱氢即可的 31。,32,31,微生物,也可用微生物将 32 进行氧化和脱氢，一步得到美雄酮 31。,34,1.6 蛋白同化激素羟甲烯龙,羟甲烯龙(oxymetholone，康复龙,34)具有蛋白同化激素样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和消瘦。,HCOOEt, MeONa,34,33,美雄诺龙 33 在甲醇钠存在下与甲酸乙酯缩合，即得 羟甲烯龙 34。,35,1.7 蛋白同化激素司坦唑醇,司坦唑醇(stano

9、zolol，康力龙,35)为一高效蛋白同化激素，其活性为甲睾酮的30倍，还具有升高白血球和治疗高脂血性动脉硬化的功效。,34,35,NH2NH2,将羟甲烯龙 34 与肼反应制成酮腙，环化得司坦唑醇 35。,36,1.8 蛋白同化激素夫拉扎勃,夫拉扎勃(furazabol，去脂舒,36)的作用与司坦唑醇（35）相似，适用于慢性消耗性疾病及骨质疏松性骨折和骨萎缩症等，并能显著降低血脂，已被用作降血脂药以防治动脉粥样硬化。,NaNO2/HCl,NH2OHHCl,NaOH/(CH2OH)2,180C,34,38,37,36,羟甲烯龙 34 用亚硝酸钠处理生成酮基酮肟37，然后与盐酸羟胺反应得到 38，38 在NaOH参与下环化制得夫拉扎勃 36。,39,1.9 抗心率失常药 Amafalone,3-氨基-2-羟基-5-雄甾烷-17 -酮盐酸盐 （ Amafalone，39 ）对实验动物心率失常有防治作用，疗效超过利卡多因，且毒性较低，无激素样作用，已试用于慢性室性心律失常的病人。,K2CO3,NBS /HClO4,41,13,40,烯酮 13 在高氯酸催化下以NBS在含水二噁烷中进行加成反应得溴醇 40，40 环化生成环氧酮 41。,NaN3/DMF,Ni/H2, HCl,41,42,39,环氧酮 41 在DMF中以叠氮化钠打开环氧得叠氮醇 42，用Raney-Ni催化氢化，再加盐酸成盐即得 39。,43,1.10 抗肿瘤药环硫雄醇,环硫雄醇(epitiostanol,43)的抗乳腺癌活性比丙睾强一倍，一次注射疗效可维持一周，临床上适用于治疗乳腺癌。,KBH4/MeOH,KSCN,H3PO4,KOH,43,44,41,45,环氧酮 41 以硼氢化钾还原得环氧醇 44，于磷酸存在下用硫氰化钾打开环氧生成开环物 45，再以碱环化即得 43。,46,1.11 氢化可的松,氢化可的松(hydrocortisone,46)原是一种天然糖皮质激素，现已人工合成。抗炎作用为可的松得1.25倍，还具有免疫抑制作用、抗毒作用、抗休克作用等。可用于结核性脑膜炎、胸膜炎、关节炎等。,H2O2,NaOH,MeOH,AcO2/

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