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[医药卫生]第八章 作用于组胺受体的药物抗过敏药物与抗溃疡药

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    • 1、第八章 作用于组胺受体的药物(抗过敏药)和抗溃疡药 (Antiallergic Drugs and Antiulcer Drugs),P203 组胺受体有4个亚型,分别称为H1受体、H2受体、H3受体和H4受体。,H1受体分布在支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。当H1受体被组胺分子兴奋时,就可产生平滑肌收缩痉挛,毛细血管扩张,管壁通透性增加、腺体分泌增多而出现红肿搔痒等症状。 H2受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。当被组胺分子兴奋后,激活腺苷酸环化酶,产生环磷酸腺苷(cAMP)与钙离子激活胃壁细胞的质子泵,分泌胃酸和胃蛋白酶。,H3受体主要分布在中枢神经系统,组胺作为神经递质,参与血压、心率和体温的控制。并涉及到偏头痛、休克、还影响学习、记忆的退化。 H4 受体首先在小肠发现,也存在于脾和免疫细胞之中,所以预测H4受体配体药物可在感染、过敏反应的治疗中起作用。,第一节 抗过敏药 P203 (Antiallergic Drugs),一、经典的H1受体拮抗剂 1933年法国巴斯德研究所的福尔诺(Fourneau)和博韦(Bovet) 合成第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生(

      2、Piperoxan,2-(N-哌啶甲基)-1,4-苯并二氧六环)。Piperoxan可以保护实验动物免遭因吸入组胺引起的支气管哮喘。 四年以后,施陶博(Staub)合成N-Phenyl-N,N,N-triethyl-1,2-ethylenediamine ,其抗过敏作用比 Piperoxan更好。成为乙二胺类的第一个成员。这两个化合物的发现导致了 H1受体拮抗剂的发展。,哌罗克生,N-Phenyl-N,N,N-triethyl-1,2-ethylenediamine,经典的H1受体拮抗剂按化学结构可分为 乙二胺类(包括哌嗪类) 氨基醚类 丙胺类(包括哌啶类) 三环类,乙二胺类,苯并二氧六环由苯基、苄基氨基替换得到芬苯扎胺(Phenbenzamine) P204,1942年合成出安体根(Antergen)活性高、毒性低。为本类第一个临床应用的抗过敏药物,通过类型衍化方法,得到一系列临床有效的H1受体桔抗剂。在不改变基本结构的前提下,对模型化合物的某些官能团用大小、理化性质相似的基团进行置换,如用吡啶基、嘧啶基置换苯基,用氯原子、甲氧基置换甲基,可以得到与模型化合物生物活性相似的药物,美吡

      3、拉敏(Mepyramine ),美沙芬林(Methaphenilene),曲吡那敏(Tripelennamine),P204,松齐拉敏 克立咪唑 安他唑啉 (Thonzylamine) (Clemizole) (Antazoline),美克力嗪(Meclizine) 布克力嗪(Buclizine),氨基醚类 P204,乙二胺类药物结构中的Ar(ArCH2)N-置换为 Ar2CH-O-便得到氨基醚类药物 1943年报道的苯海拉明(Diphenhydramine)的作用为Piperoxan的24倍,甲氧拉敏 (Medrylamine),氯苯海拉明 (Chlorodiphenhydramine),多西拉敏 (Doxylamine),卡比沙明 (Carbinoxamine),P205,丙胺类 P206,用(Ar)2CH置换乙二胺药物结构中的Ar(ArCH2)N-得到一类新的H1受体拮抗剂。这类药物也可以认为是从氨基醚类药物简化了一个氧原子后得到的。被称为丙胺类H1受体拮抗剂。丙胺类药物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增强,抗组胺作用很强,作用时间也长,非尼拉敏 (Pheniramine),氯

      4、苯那敏 (Chlorphenamine),溴苯那敏 (Brompheniramine),吡咯他敏 (Pyrrobutamine),曲普利啶 ( Triprolidine),P206,马来酸氯苯那敏 P206(Chlorophenamine Maleate),()-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-2-吡啶丙胺马来酸盐 ()-4-Chlorophenyl-N,N-dimethyl-2-pyridinepropylamine maleate,马来酸氯苯那敏的合成 P207,三环类 P207,如果把H1受体拮抗剂的两个芳香环再通过一个基团Y联结起来就得到三环类H1受体拮抗剂。Y可以是一单个碳原子,或一个杂原子,或一个碳原子和一个杂原子组合,或乙烯基,又可得到一类为数众多的新型H1受体拮抗剂 典型药物有异丙嗪(Promethazine)具有很强的抗组胺作用。吩噻嗪药物还作用于多巴胺受体,有抗精神病作用。吩噻嗪环上的氮原子被sp2杂化的碳原子取代后仍具有抗组胺作用。氯普噻吨(Chlorprothixene)是抗精神失常药,顺式异构体。但其反式异构体具有抗组胺活性,为苯海拉明的17倍。,赛庚啶(Cy

      5、proheptadine)。它是用-CH=CH-置换了吩噻嗪环上的硫原子,用sp2杂化碳原子置换环上的氮原子后得到的。S和-CH=CH-的替换是一种生物电子等排置换。故能得相似活性。Cyproheptadine的10,11位双键被饱和后,对H1受体拮抗作用没有增强,但可降低对5-羟色胺受体的作用,异丙嗪,赛庚啶 P208,酮替芬(Ketotifen),既是一种有潜力的H1受体拮抗剂,也与色甘酸钠相似,能抑制过敏介质释放的药物,P208,经典H1受体拮抗剂的构效关系P210,1、经典H1受体拮抗剂的结构通式 在通式中,Ar1为苯基。Ar2可以是苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。Ar2可以有卤素或甲基取代。 X可以是O,C,或N。,n 一般为2,使芳环和叔氮原子之间距离保持在56 。 R1R2通常分别为两个甲基,也可和N原子组成氢化杂环(56),R1R2也可是甲基(或H)和一个苄基。 凡符合上述结构通式的化合物均有H1受体拮抗活性。如在Ar1上引入取代基,用含氮小杂环置换二甲氨基,延长碳链或在碳链增加歧链都降低药物的作用强度,影响代谢、达到作用部位的能力,也能减轻毒副作用,结构通式,2、距

      6、离要求,芳环和叔氮原子的距离要求为56 ,这是抗组胺药物分子侧链反式构象存在时的距离。虽然对阻断H1受体并非严格需要药物分子处于反式构象,然而分子扭角值的大小范围是适合拮抗分子和受体之间的相互作用。,结构通式,3、不共平面要求,只有当 H1受体拮抗剂的两个芳杂环 Ar1和 Ar2不共平面时,药物才具较大的抗组胺活性,否则活性很低。Diphenhydramine的两个苯环由于空间距离关系,不能存在于一个平面上时活性高。如两个苯环经一个键连接后,成为芴状衍生物。其B环为五元环,A环和B环共享平面,活性仅为Diphenhydramine的百分之一。吩噻嗪类药物也有三个环,B环为六元环,呈船式构象,也具有抗组胺活性。故A环和C环不共平面,也表现出较好的抗组胺活性。,芴,不共平面 活性高,芴,共平面 活性低,4、手性,许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。这种现象在氨基醚类、丙胺类药物中较多见。这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。Diphenhydramine,Chlorphenamine, Brompheniramine的右旋体活性比左旋体高。然而二甲茚定(Dimetinden

      7、e)左旋体的活性则比右旋体高四倍。这些显示出具有立体选择活性的药物,手性中心必须是位于邻近芳环部位。另一些药物如Promethazine等,手性中心则是位于邻近二甲氨基的部位。其异构体之间活性和毒性均无很大差异。,5、几何异构体,丙胺类不饱和衍生物曲普利啶(Triprolidine)和乙二胺类环状衍生物N,N-二甲基-1,5-二苯基-3-吡咯胺(N,N-Dimethyl-1,5-diphenyl-3-pyrrolidinamine)都有几何异构体。这些几何异构体之间的抗组胺活性差异很大。Triprolidine的活性为其顺式异构体的 1000倍。化合物(N,N-Dimethyl-1,5-diphenyl-3-pyrrolidinamine)两种几何异构体都有H1受体拮抗作用,然而反式异构体的活性和作用时间都比顺式体更优越。,曲普利啶 (Triprolidine),N-N-Dimethyl-1,5-di- phenyl-3-pyrrolidinamine N,N-二甲基-1,5-二苯基-3-吡咯胺,Cis(顺),trans(反),无嗜睡作用的H1受体拮抗剂(哌啶类、哌嗪类) P208,经

      8、典的H1受体拮抗剂常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗5-羟色胺、解痉、局部麻醉、镇痛等作用。 这类药物的共同副作用是嗜睡、镇静(具体表现为认知能力和执行能力下降)。 这些药物容易通过血脑屏障与相关受体发生亲和有关。此外,这类药物作用时间较短,加大剂量使用后,其毒副作用更加明显。 从1980年开始,发现了对中枢神经系统渗透较低、对中枢有关受体亲和力较低的药物,这些药物在化学结构上已与经典的H1受体拮抗剂有很大的不同。这些药物的嗜睡副作用明显地降低,特非那定(Terfenadine)是个几乎没有中枢镇静作用的H1受体拮抗剂,抗组胺作用强,仅具有微弱的抗5-羟色胺、抗胆碱或抗肾上腺素作用。在体内,Terfenadine有99.5很快被代谢为二苯基-4-哌啶甲醇和羧酸衍生物非索非那定(Fexofenadine)。后者为活性代谢物,仍有很强的抗组胺活性。并且不易进人中枢,P209,西替利嗪(Cetirizine)为高度选择性H1受体拮抗剂,结构属于哌嗪类。有很长的作用时间,未见心脏毒副作用的报道。偶有困倦感觉的发生。这是对映异构体存在导致微弱的中枢镇静作用。,P209,阿司咪唑(Astemi

      9、zole)是在寻找N-(4-哌啶基)-1H-2-氨基苯并咪唑类的安定类药物中所发现的。Astemizole是一个作用时间长、作用强的抗过敏药物。无抗胆碱和无局部麻醉作用。从体外到体内的实验表明:Astemizole的中枢作用很低,这和它对血脑屏障的低渗透率相关。为长效无嗜睡副作用的抗组胺药物,P210,三环类结构也可衍生出无嗜睡作用的抗过敏药物。氯雷他定(Loratadine)是有代表性的药物,它是在阿扎他定(Azatadine)引入氯原子、碳酰基团后的疏水衍生物。对H1受体拮抗性与Terfenadine相当。有较长的作用时间和很小或几乎没有的中枢效应。药理研究显示Loratadine对外周H1受体有很高的亲和作用,而对中枢受体的作用却很低。,药用活性代谢物,大多数无嗜睡H1受体拮抗剂进入体内均可产生活性代谢物,特非那定 (Terfenadine),非索那定 (Fexofenadine)。,P209 P210,第二节 抗溃疡药 P211 (Antiulcer Drugs),消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病,直接表现出的症状是胃液分泌过多,相对超过了胃自身保护能力,含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。在1964年H2受体拮抗剂出现以前,对消化性溃疡很少有满意的药物治疗方法。所用药物大多是具有中和胃酸的无机物和一些凝胶剂。H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌,缓解或在一定程度治愈消化道溃疡,成为治疗学和药物学的新起点。这些药物的产生,与对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌过程的认识,以及拮抗H2受体所起作用有关。,胃酸分泌的生理过程和抗溃疡药物的作用靶点,胃壁细胞分泌胃酸的过程可以简而述之如下:组胺、乙酰胆碱(Ach)、胃泌素G 、前列腺素PGE2为刺激胃壁细胞底边膜上相应的受体:组胺H2受体、乙酰胆碱受体、胃泌素受体、前列腺素受体,同时乙酰胆碱、胃泌素G 亦刺激含有组胺分子的细胞、再分泌释放组胺分子进一步刺激胃壁细胞经第二信使cAMP 和Ca2+的作用,激活蛋白激酶,使细胞内的管状泡与顶端膜内陷成的分泌性微管融合,原处于管状泡处的胃质子泵H+/K+- ATP 酶移至分泌性微管,已启动的质子泵将H+从胞浆泵向胃腔,与从胃腔进人胞浆

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