[医学]毒理学基础

1、毒理学基础,Dept. of Health Toxicology School of Public Health Guangxi Medical University Yueming JIANG M.D., P.D.,第一部分 毒理学原理 第一章 绪论 第一节 毒理学概述,一、描述毒理学 二、机制毒理学 三、管理毒理学 四、毒理学科学与艺术,第二节 毒理学简史,一、古代与中世纪毒理学 二、启蒙时代毒理学 三、现代毒理学,第三节 毒理学展望,一、从高度综合到高度分化 二、从整体动物实验到替代实验 三、从阈剂量到基准剂量 四、从构效关系到定量构效关系 五、从传统毒理学到系统毒理学 六、从危险度评定到危险度管理,毒理学与药理学的异同点,毒理学最先是从药理学发展而来。 毒理学 接触相毒物动力相毒作用相 药理学 药剂相药物动力相药效相,第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应,一、外源化学物和毒性 几个基本概念： 毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物 毒物的分类：9大类,第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应,二、损害作用与非损害作用 1. 损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功

2、能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反 应能力。 2. 非损害作用,第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱,一、毒效应谱 二、毒作用分类 速发性或迟发性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 超敏反应 特异质反应,第二节 外源化学物作用于 人体的毒效应谱,三、选择性毒性、靶器官和高危人群 四、生物学标志 暴露生物学标志 效应生物学标志 易感生物学标志,第三节 剂量和剂量-反应关系,一、剂量和暴露特征 二、剂量-反应关系和量-反应、质反应 三、量反应和剂量-效应曲线 四、质反应和剂量-反应曲线 五、毒物兴奋效应 六、时间因素,第四节 毒理学的研究方法,体内试验 体外试验 人体观察 流行病学调查,第五节 毒性参数和安全限值,一、毒性参数和安全限值 1 致死剂量或浓度 a 绝对致死剂量或浓度 b 半数致死剂量或浓度(LD50,或LC50) c 最小致死剂量或浓度 d 最大非致死剂量或浓度 2 观察到有害作用的最低水平（LOAEL）,一、毒性参数和安全限值 3 未观察到有害作用水平（NOAEL） 4 观察到作用的最低水平(LOEL) 5 未观察到作用水平(NOEL) 6 阈值 7 安全

3、限值 二 、剂量-反应关系比较 （一）比较剂量-反应关系 （二）药物的治疗指数和安全范围 （三）安全范围和暴露范围 （四）强度和效能,第三章 外源化学物在体内的生物转运 与生物转化 第一节 外源化学物在体内的生物转运,一 生物膜与生物转运 1 被动转运 a 简单扩散 b 滤过 2 特殊转运 a 主动转运 b 易化扩散 c 膜动转运：吞噬和胞饮作用，胞吐作用,第一节 外源化学物在体内的生物转运,二 吸收 经胃肠道吸收 经呼吸道吸收 经皮肤吸收 经其他途径吸收（如静脉、腹腔、皮下、肌肉 ）,第一节 外源化学物在体内的生物转运,三 分布 1 外源化学物在组织器官中的贮存（如血浆蛋 白、 肝脏、肾脏、脂肪组织、骨骼） 2 特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障） 四 排泄 1 经肾脏排泄 2 经粪便排泄 3 经肺排泄 4 其他途径排泄,第二节 外源化学物在体内的生物转化,生物转化的意义 生物转化酶 生物转化反应类型 相反应 氧化反应 还原反应 水解反应,生物转化反应类型 相反应（结合反应） 葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 谷胱甘肽结合 甲基化反应 乙酰化反应 氨基酸结合 影响外源化学物生物转化的某些因素 毒物

4、代谢酶的遗传多态性 毒物代谢酶的抑制和激活,第三节 毒物动力学,经典毒物动力学 基本概念： 速率类型 、 房室类型 房室模型和时-量曲线 基本参数： 表观分布容积( Vd) 消除速率常数( Ke) 曲线下面积 (AUC) 半减期 (t1/2) 清除率 (CL) 生物利用度 (F) 生理毒物动力学模型,第四章 毒作用机制 第一节 毒物的ADME过程与靶器官,一 从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 （二）毒物进入体循环前的清除 二 从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物分布到靶部位的机制 1 毛细血管内皮的多孔性 2 专一化的膜转运 3 细胞器内的积蓄 4 可逆性细胞内结合,第一节 毒物的ADME过程与靶器官,二 从血液循环进入靶部位 （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制 1 血浆蛋白结合 2 专一化屏障 3 贮存部位的分布 4 与细胞内结合蛋白结合 5 从细胞中排出 （三）排泄与重吸收 1 排泄 2 重吸收,第一节 毒物的ADME过程与靶器官,三 增毒与解毒 （一） 终毒物的形成 1 终毒物的概念 2 终毒物的分类（4类） 亲电子剂 自由基 亲核物 活性氧化还原反应物,第一节 毒物的AD

5、ME过程与靶器官,三 增毒与解毒 （二） 解毒作用 1 解毒的概念 2 分类 无功能基团毒物的解毒 核物的解毒 亲电子剂的解毒 自由基的解毒蛋白质毒素的解毒 3 解毒失败的原因 解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些结合反应可被逆转 解毒过程有时产生潜在有害副产物,第二节 靶分子的反应,反应的类型 非共价结合 共价结合 去氢反应 电子转移 酶促反应 毒物对靶分子的影响 靶分子的功能失调 靶分子的结构破坏,第三节 细胞调节功能障碍,毒物引起细胞调节功能障碍 （一）基因表达调节异常 1 基因转录调节障碍 2 信号转导调节障碍 3 细胞外信号产生的调节障碍 （二）细胞瞬息活动的调节障碍 1 电可兴奋细胞的调节障碍 2 其他细胞活动的调节障碍 毒物引起细胞维持功能障碍 （一）细胞内部维持的损害 （二）细胞外部维持的损害,第四节 修复障碍,损伤修复机制 （一） 分子修复 （二） 细胞修复 （三） 组织修复 修复障碍及其引起的毒作用 （一） 修复障碍 （二） 修复障碍引起的毒性 1 炎症 2 坏死 3 纤维化 4 致癌作用,第五章 毒作用影响因素,第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 环境因素 第

6、四节 化学物的的联合作用,第一节 化学物因素,一 化学结构 （一）取代基不同毒性不同 （二）异构体和立体构型的影响 （三）同系物的碳原子数和结构的影响,二 理化性质 （一）脂/水分配系数 （二）大小 （三）挥发性 （四）气态物质的血/气分配系数 （五）比重 （六）电离度和荷电性,第二节 机体因素,一 物种、品系及个体的遗传学差异 （一）解剖、生理的差异 （二）代谢的差异 （三）修复能力的个体差异,二 宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响 （一）健康状况 （二）年龄 （三）性别 （四）营养条件,第三节 环境因素,一 气象条件 二 季节或昼夜节律 三 动物笼养形式 四 外源化学物的接触特征和赋形剂 （一）接触途径 （二）接触持续时间 （三）接触频率 （四）溶剂或助溶剂,第四节 化学物的联合作用,一 非交互作用 （一）相加作用 （二）独立作用 二 交互作用 （一）协同作用 （二）加强作用 （三）拮抗作用,第十二章 血液毒理学,第一节 外源化学物对血液的损害作用 造血作用 血液毒性,第二节 红细胞毒理学,对红细胞生成的影响 对血红蛋白呼吸功能的影响 对红细胞存活期的影响,第三节 白细胞毒理学,

7、对粒细胞生成的影响 对粒细胞功能的影响 中毒性白血病,第四节 血小板及凝血毒理学,对血小板生成的影响 对血小板功能的影响 对凝血功能的影响,第五节 血液毒理学研究方法,动物模型与血液检测 体外骨髓实验及应用,第十三章 免疫毒理学,第一节 免疫生物学基础概述 免疫系统的组成及其功能 免疫应答过程及其病理反应,第二节 免疫毒性作用及其机制,免疫抑制 超敏反应 自身免疫,第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价,检测方案 检测方法 评价,第十四章 生殖毒理学,第一节 概述 生殖毒理学 环境内分泌干扰物 生殖危害,第二节 外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制,下丘脑-垂体-睾丸轴 支持细胞 间质细胞 成熟精子,第三节 外源化学物对雌性生殖能力 的损害作用与机制,下丘脑-垂体-卵巢轴 卵泡发育 卵母细胞,第四节 外源化学物对生殖能力影响的检测与评价,雄性生殖能力检测与评价 雌性生殖能力检测与评价 生殖能力综合评价,第十五章 神经和行为毒理学,第一节 概述 人类最早认识的神经系统毒物主要是动植物中的天然毒素,如箭毒、蛇毒等。 环境化学物引起的TOCP中毒 10万人患周围神经病（1930年北美洲）。

8、 神经毒理学是研究外源化学物对神经系统各部分所引起的结构和功能损害作用的一门学科。 神经行为毒理学,第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应,神经毒物及分类（按理化性质、用途及靶器官分类） 神经系统对外源化学物的毒性反应 1. 结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害 2. 功能改变 3. 行为改变,神经毒性作用特点：,1. 神经毒性随年龄不同而异； 2. 神经系统的损伤持续存在； 3. 神经细胞损伤的缓冲作用； 4. 进行性的神经毒性反应； 5. 神经系统对不同剂量药物的不同反应； 6. 化学物质联合接触的相互作用。,第三节 神经毒性作用机制,神经递质与神经毒性 通道与神经毒性 受体信号转导与神经毒性 神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性,第四节 神经和行为毒理学研究方法与评价,一、动物神经系统疾病模型 1. 帕金森病 2. 迟发性神经病,二、学习和记忆功能测试,（一）人体试验：数字广度、指向记忆、联想 学习、数字译码、视觉保留、图象自由 记忆、无意义图形再认、人像特点联系 回忆 （二）动物试验：小鼠Y型迷宫实验；小鼠跳 台实验；小鼠避暗实验；大鼠穿梭箱实 验（双向回避实验）；小鼠水

9、迷宫实验,三、感觉运动功能测试,（一）人体试验 1. 手提转速度试验；2. 目标瞄准追击试验；3. 简单反应时间试验。 （二）动物试验 1. 活动度测定；2. 运动协调功能测试（转棒、游泳耐力、倒挂网格、后肢撑力实验）；3. 痛觉测定。,第十六章 呼吸毒理学,第一节 概述 呼吸系统的结构与功能 呼吸系统毒物,第二节 呼吸系统对外源化学物的毒性反应,急性损害 变态反应 慢性损害 肺损伤的适应,第三节 肺损伤机制,肺血管内皮细胞和上皮细胞损伤 巨噬细胞损伤 肺表面活性物质破坏 细胞因子在肺损伤中的作用,第四节 呼吸毒理学研究方法,整体试验 支气管肺泡灌洗 体外试验,第十七章 肝脏毒理学,第一节 肝脏作为毒作用靶器官 肝脏作为靶器官的原因 常见的肝毒物,第二章 肝对外源化学物的毒性反应与机制,肝细胞死亡 脂肪变性 胆汁淤积 肝窦状隙损害 肝纤维化与肝硬化 肝癌变,第三节 肝损害所致的生物功能障碍,物质代谢障碍 凝血功能障碍 免疫功能障碍,第四节 化学性肝损伤的检测与评价,肝损伤的体内试验评价 肝损伤的体外试验评价,第十八章 肾脏毒理学,第一节 概述 肾脏那个是毒物的重要靶器官 引起肾毒性的化学物 肾脏对毒物的易感性,第二节 肾脏结构与功能的生物学基础,肾小球的滤过功能 肾脏吸收和分泌 逆流放大系统和尿液浓缩机制 肾脏中外源化学物的生物转化,第三节 中毒性肾损伤的部位与类型,肾小球损伤 肾近曲小管损伤 亨利氏襻，远曲小管及集合管损伤 肾脏疾病分类,第四节 肾脏的毒性作用机制,细胞死亡 活性中间代谢产物 细胞容积和离子内稳态 细胞骨架和细胞极性 钙的内稳态,第五节 肾损害的检测和评价,整体实验 离体试验,第六节 几种常见的肾性毒物,汞 镉 氯仿 四氟乙烯 溴化苯,第十九章 心血管毒理学,第一节 概述 心血管毒理学概念 心血管毒性效应 心血管疾病,第二节 心血管毒物的毒性效应,心血管毒物的来源及种类 心血管毒物对心脏的毒性作用 心血管毒物对血管的毒性作用,第三节 心血管毒物的毒作用机制,心脏毒性的毒作用机制 血管毒性的毒作用机制,第四节 心血管毒性的检测与评价,心血管毒理学研究方法 心血管毒理学实验方法 形态学和功能

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