[医学]投03-2抗胆碱药

1、1,第三章 外周神经系统用药,Peripheral nervous system drugs,2,第二节 抗胆碱药,Anticholinergic Drugs,3,主要学习内容,硫酸阿托品 右旋氯筒箭毒碱,4,胆碱受体拮抗剂,因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态，用抗胆碱药物治疗。 抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用。,5,M-胆碱受体,发现位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感， 称为毒蕈碱型受体（M-胆碱受体）。,6,N-胆碱受体,位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（Nicotine）比较敏感， 称为烟碱型胆碱受体（N-胆碱受体）。,7,抗胆碱药分类,按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1) 神经肌肉阻断剂(N2),8,M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体， 抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等。 用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等,9,神经节阻断剂,在交感和副交感神经

2、节选择性拮抗N1胆碱受体， 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用 用于治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）。,10,神经肌肉阻断剂,与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递， 表现为骨骼肌松弛作用， （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药。,11,12,M胆碱受体拮抗剂分类,1,生物碱类M胆碱受体拮抗剂 硫酸阿托品 2,合成M胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林,13,硫酸阿托品,Atropine Sulphate,14,一、结构和命名,内型（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,15,英文名,Endo-（）-（hydroxymethyl）benzeneacetic acid 8-methyl-8-azabicyclo 3，2，1-octan-3-ol ester sulphate monohydrate,16,结构特点,莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体,17,莨菪烷（Tropane）,莨菪烷3位羟基为莨菪醇（托品），羟基位于3位为伪莨菪醇。 手性碳原子C1、

3、C3和C5， 内消旋而无旋光性,18,莨菪醇的构象,莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象 (椅式和船式)， 二者互为平衡。由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。,19,莨菪酸,-羟甲基苯乙酸简称为莨菪酸（亦称托品酸，Tropic acid）。 天然的（-）-莨菪酸为S-构型。,20,莨菪碱,由（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯称为（-）-莨菪碱（天仙子胺）。,21,外消旋体,由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以Atropine是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱。,22,二、Atropine来源,经提取法或全合成法制备。 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。,23,洋金花,24,三、理化性质,1, 碱性 2, 水解性 3, 鉴别反应,25,Atropine碱性,Kb=4.5*10-5，在水溶液中能使酚酞呈红色。 硫酸阿托品水溶液呈中性反应，,26,Atropine水解性,酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.54.0最稳定， 碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解。,2

4、7,鉴别反应,1，Vitali反应 2，重铬酸钾氧化 3，生物碱显色剂,28,Vitali反应,莨菪酸的特异反应。 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。此反应称为Vitali反应，,29,重铬酸钾氧化,将Atropine与硫酸及重铬酸钾加热时， 水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味,30,生物碱反应,和多种生物碱沉淀剂成有色沉淀。,31,四、作用,临床用于散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。 由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应,32,五、Atropine早年的结构改造,Atropine具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。 将Atropine做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，不呈现中枢作用。,33,Atropine的结构改造产物,溴甲阿托品 异丙托溴铵 后马托品,34,六、Atropine类似物,氢溴酸东莨菪碱 甲溴东莨菪碱,35,Atropine类似物,氢溴酸山莨菪碱 氢溴酸樟柳碱,36,结构与中枢作用,对药物的中枢作用有很大影响。氧桥使分子亲脂性增大，中枢作用增强。而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。

5、 东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱,37,38,二、合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林,39,溴丙胺太林,Propantheline Bromide 普鲁本辛（Probanthine）,40,结构与命名,溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H- 吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙胺,41,英文名,N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl-2- propanaminium bromide,42,作用,Propantheline有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。 对胃肠道平滑肌有选择性。,43,来源,Propantheline是从Atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。,44,Atropine的缺点,Atropine等茄科生物碱类由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。 对Atropine进行结构改造，寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药，,45,Atropine的结构分析,药效基本结构,46,M受体拮抗剂与激动剂的比较,因为M受体，均

6、通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其它部分与受体的附加结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别,47,M受体拮抗剂的构效关系,1，R1和R2基团 2，R3 3， X 4，氨基部分 5，碳链长度,48,1、 R1和R2基团,通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 为碳环或杂环， 可稠合成三元氧蒽环,49,R1和R2基团的变化,格隆溴铵 奥芬溴铵,50,2，R3部分,可以是H，OH，CH2OH或CONH2。 大多数M受体拮抗剂的R3为OH（形成氢键）。,51,3，X,大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。 X也可以是-O-或去掉。,52,非酯键的抗胆碱药,因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙环定,比哌立登,53,4、氨基,通常为季铵盐或叔胺结构。 与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。,54,氨基上取代,N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好， N上取代基也可形成杂环,55,氨基部分变化示例,56,5，环取代基到氮原子间的距离,以n=

7、2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间， 延长碳链则活性降低或消失,57,构效关系小结,由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来， 分子中存在羟基利于与受体的结合。,58,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物。 如M1受体拮抗剂哌仑西平和替仑西平选择性作用于胃肠道M1受体，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低，,59,哌仑西平和替仑西平,60,哌仑西平和替仑西平的特点,少有对瞳孔、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用。 不能透过血脑屏障，不影响中枢神经系统。 在治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌， 对胃及十二指肠溃疡疗效显著,61,62,三、N胆碱受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂（心血管药物）， 神经肌肉接头处N2受体阻断剂（肌松药）,63,肌松药,中枢性肌松药，氯唑沙宗 外周性肌松药,64,外周性肌松药分类,非去极化型（nondepolarizing） 去极化型（depolarizing）。 非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全，临床用肌松药多为此类。,65,去极化型肌松药,氯琥珀胆碱（Suxam

8、ethonium Chloride）， 由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛,66,双重作用的肌松药,如溴己氨胆碱（Hexcarbacholine Bromide），起初发生短时间的去极化，持续几分钟，接着产生较长时间的非去极化作用，可维持3040min，适用于大手术,67,右旋氯筒箭毒碱,d-Tubocurarine Chloride,68,结构特点,两个手性中心（a和b），有四个光学异构体。 活性的a为S-（L）-构型，b为R-（D）-构型， a和b上的各一个氢原子互呈反式。,69,结构特点,分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向， 整个分子呈折叠构象。,70,结构特点,甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵结构,71,作用特点,第一个非去极化型肌松药，作用较强， 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等，但由于有麻痹呼吸肌的危险，已少用。 现制成注射液多用于腹部外科手术，应用前须做好急救准备。 重症肌无力和支气管哮喘者忌用。,72,非去极化型肌松药的结构特点,双季铵结构， 两个季铵氮

9、原子相隔1012个原子， 季铵氮原子上有较大取代基团以外， 多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构。,73,Atracurium Besilate,74,结构特点,Atracurium Besilate具有分子内对称的双季铵结构， 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代， 以两个酯键相连结。,75,软药,在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应， 迅速代谢为无活性的代谢物,76,软药的优点,避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性， 解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题,77,顺式异构体,78,其它N胆碱受体拮抗剂,汉肌松 傣肌松,79,其它N胆碱受体拮抗剂,氯甲左箭毒 毒马钱碱1,80,泮库溴铵,Pancuronium Bromide,81,作用,长效非去极化型神经肌肉阻断剂， 作用强于Tubocurarine Chloride，起效快，持续时间长。,82,作用特点,为雄甾烷衍生物，却无雄激素样作用。 无神经节阻滞作用，不促进组胺释放， 治疗剂量时对心血管系统影响较小。较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等。,83,代谢,在体内20%经肝代谢，40%由肾排出，40%由胆汁排泄。 肝脏主要代谢产物为3-脱乙酰基物，及少量17-脱乙酰基物和3，17-双脱乙酰基物。 3-脱乙酰基物可在体内积累引起麻痹作用延长。,84,发现,Pancuronium Bromide属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂， 于六十年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用， 结构改造后于1968年Pancuronium Bromide进入临床。,85,甾类非去极化型神经肌肉阻断剂,泮库溴铵 维库溴铵 罗库溴铵,86,87,谢谢！,

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