1、分子肿瘤学 (molecular oncology),第一节:分子肿瘤学概论,分子肿瘤学是从分子水平研究肿瘤的 发生、发展、 预防、诊断和治疗的学科。,一、肿瘤学及分子肿瘤学发展历史,3000年前,殷墟甲骨文已有“瘤”字,中国的“癌”字最早见于宋 代东轩居士所著的卫济宝书中 在西方,“cancer”一词出现比“医学更早,2500年前:古希腊 学者Hippocrates用“cancer”一词来描述肿瘤。 1775年:英国医生发现长期清扫烟囱者易患阴囊癌 我国在19世纪前就有了手术麻醉和食道癌的尸体解剖报告 西方国家在19世纪初开展了手术治癌工作及放射治癌。 我国古代就用“砒霜”、“雄黄”、“轻粉”等药物治疗癌症。1865 年西方国家也用砷剂治疗白血病,1945年用氮芥治疗癌 症,1948年开始使用抗代谢药物治疗白血病与其他恶性 肿瘤,1858年Vichow在细胞病理学中指出,癌是细胞的疾病 19世纪后叶:染料与膀胱癌、烟草与肺癌、黄曲霉素与肝癌 发病因素被认识 1908年:丹麦学者发现鸡白血病可通过无细胞滤液传染,两 年后美国学者Rous发现鸡的一种肉瘤是病毒引起,确立了病 毒致癌学说
2、1964年:在Burkitt淋巴瘤中发现EB病毒,确立人类肿瘤与病 毒的关系 20世纪,日晒与皮肤癌、射线照射与大鼠肿瘤、原子弹爆炸 与幸存者中白血病、肿瘤发病率、医源性白血病-物理致 癌学说 20世纪70年代随着癌基因(oncogene)、抑癌基因(tumor suppressor gene)的发现,标志着肿瘤研究真正进入分子肿 瘤学时代,二、与肿瘤相关的一些名词,1、肿瘤(tumor,neoplasm): 是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控,导致异常增生而形成的新生物。 2、良性肿瘤(benign tumor): 无浸润和转移能力的肿瘤。通常有包膜或边界清楚,呈膨胀性生长,生长速度缓慢,细胞分化成熟。 3、恶性肿瘤(malignant tumor):具有浸润和转移能力的肿瘤。通常无包膜,边界不清楚,浸润性生长,生长速度快,细胞分化不成熟,有不同程度异形性,对机体危害大。 4、交界性肿瘤(borderline tumor):组织形态和生物学行为介于良性和恶性之间的肿瘤,也可称为中间性肿瘤(intermediate tumor)。 5、癌(c
3、arcinoma):上皮性恶性肿瘤。包括鳞状细胞癌、尿路上皮癌、腺癌、囊腺癌以及基底细胞癌等,6、癌症(cancer):泛指一切恶性肿瘤,包括癌和肉瘤,但常被当作癌(carcinoma)的同义词。当恶性肿瘤广泛播散,称作癌病(caicinomatosis,carcinosis) 7、肉瘤(sarcoma):间叶来源的恶性肿瘤。 8、淋巴瘤(lymphoma):又称为恶性淋巴瘤(malignant lymphoma),是一种在血液和淋巴组织主要累及淋巴结和(或)结外,通常形成明显包块的淋巴细胞恶性肿瘤。 9、母细胞瘤(blastoma):通常指组织学相似于器官胚基组织形成的恶性肿瘤 10、畸胎瘤(teratoma):发生在性腺(卵巢、睾丸)和性腺外中线部位(纵隔、骶尾部、松果体等),由内中外三个胚层的胚细胞所形成的肿瘤。,三、分子肿瘤学的任务和研究内容,(1)化学、物理、环境因素等致癌机制 (2)遗传与肿瘤 (3)癌基因、抑癌基因与肿瘤 (4)细胞信号转导分子与细胞信号转导通路与肿瘤 (5)细胞凋亡与肿瘤 (6)细胞周期调控与肿瘤 (7)细胞分化与肿瘤 (8)端粒、端粒酶与肿瘤 (9)肿
4、瘤侵袭与转移的分子机制 (10)肿瘤细胞的耐药机制 (11)细胞生长因子、激素与肿瘤 (12)生物信息学与肿瘤 (13)肿瘤的免疫逃逸机制 (14)肿瘤的分子诊断、预防和靶向治疗,四、对肿瘤发生的基本认识,肿瘤的发生发展是异常复杂的,还有许多未知的领域。以下几点认识得到较多认同: (1)肿瘤从遗传学角度看是一种基因病。 (2)肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果。 (3)肿瘤可能起源于肿瘤干细胞 (4)环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质(DNA)改变的主要靶基因是原癌基因和和肿瘤抑制基因。原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化。 (5)肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果,而是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程。 (6)机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用,肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。,第二节:细胞周期调控与肿瘤,一、细胞周期(mitotic cycle)概念:,细胞分裂结束物质积累下一次细胞分裂结束: 间期: G1期 S期 G2期 分裂期:M期:前、中、后、末期,分化 衰老 死亡 G0期,Rapidly dividing cells
5、(20-50h) M 1h G18-30h S 8h G2 3h,DNA合成前期(G1期) 此期细胞内进行着一系列极为复杂的生物合成变化 不再继续增殖,永远停留在G1期直至死亡。如表皮角质化细胞、红细胞等 暂时不增殖,如肝、肾细胞,它们平时保持分化状态,执行肝、肾功能,停留在G1期,如肝、肾受到损伤,细胞大量死亡需要补充时,它们又进入增殖周期的轨道。这些细胞又可称为Go期细胞。Go期细胞较不活跃,对药物的反应也不敏感,是肿瘤复发的根源。 继续进行增殖。例如骨髓造血细胞、胃肠道粘膜细胞等。,在G1期时,正常的细胞将根据相应的外界刺激决定是进行DNA复制开始下一周期,还是处于暂时静止状态(G0期),或向一定的组织分化。 G0期的细胞也可在生长因子或其他细胞外增殖信号的作用下返回G1期。 当细胞开始DNA复制,将需要持续的促有丝分裂原(Mitogen)刺激信号以促使细胞通过位于G1期后期的限制点。 一旦细胞通过限制点,从G1期进入S期,即使缺乏丝裂原的存在,也将依次经过G1、S、G2、M期,完成一次不可逆转的细胞周期,DNA合成期(S期) S期主要特点是利用G1期准备的物质条件完成DNA复制
6、,并合成一定数量的组蛋白,供DNA形成染色体初级结构。 在S期末,细胞核DNA含量增加一倍,为细胞进行分裂作了准备。DNA复制一旦受到障碍或发生错误,就会抑制细胞的分裂或引起变异,导致异常细胞或畸形的发生。 S期持续时间大约78小时。,DNA合成后期(G2期) 主要特点是为细胞分裂准备物质条件。DNA合成终止,但RNA和蛋白质合成又复旺盛,主要是组蛋白、微管蛋白、膜蛋白等的合成,为纺锤体和新细胞膜等的形成备足原料。若阻断这些合成,细胞便不能进入有丝分裂。 G2期历时较短而恒定,哺乳动物细胞一般为11.5小时。,分裂期(M期) 这一时期是确保细胞核内染色体能精确均等的分配给两个子细胞核,使分裂后的细胞保持遗传上的一致性。,二、细胞周期调控,细胞周期的准确调控对生物的生存、繁殖、发育和遗传十分重要,1、细胞周期调控蛋白(cell cycle-regulating protein),细胞周期蛋白(Cyclin) 调节亚单位 细胞周期蛋白依赖性激酶 催化亚单位 (Cyclin dependent kinases,CDKs) CDK抑制物(CDK inhibitor, CDKI 或CKI) 或C
7、DK抑制蛋白(CDK inhibitory protein,CIP) 抑制CDK活性,(1)细胞周期蛋白(cyclin ) 是一类随细胞周期的变化呈现周期性出现和消失 的蛋白质:(A、B1-2、C、D1-3、E、F、G、H ) 表达时间不同,执行功能多种多样 G1、G1/S 、G2周期蛋白:Cyclin C、 D、E 、A M 期周期蛋白 :Cyclin B,Cyclin具有相同的结构特点,含有100-150个氨基酸的保守区,称为细胞周期蛋白盒(Cyclin box),能够介导Cyclin与CDKs的结合。 不同的Cyclin识别不同的CDK,组成不同的Cyclin- CDK复合体,表现出不同的CDK激酶活性,(2)细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin-dependent kinase ,CDKs ),CDK1CDK7等 与cyclin结合(通过一段类似的氨基酸序列) 具有磷酸激酶的活性。 不同的CDK-Cyclin复合物使特异的靶蛋白质磷酸 化而激发细胞周期各期的进行。 当抑制它们的周期蛋白质搭档或有CDK抑制物存在 时,CDK便失去活性。,(3)CDK抑制物(CDK inhibi
8、tor, CDKIs或CIP) CDKI是对CDK激酶起负性调控作用的蛋白质。 CyclinCDKs CDKIs共同构成一个对细胞周期进行调控的网络系统。 抑制多种CDK,CDKIs分两大类: INK4(inhibitor of CDK4)家族:(p16、 p15、p18、p19) Cip/Kip家族: P21cip、27kip1、57kip2 在 G1期抑制多种CDK,2、细胞周期监(检)测点(cell cycle checkpoint) 调控 细胞周期运行是在一系列称为细胞周期监测点的严格控制下进行的,以确保细胞周期事件有序进行,当DNA损伤、复制不完全、纺锤体形成不正常时,周期将被阻断,G1S检测点: 在G1晚期有一个关键的限制点,检测DNA损伤 、细胞外环境、细胞体积大小。在哺乳细胞中称 “R ( restrction point)”,通过此点的细胞不可逆进入S期 S检测点:检测DNA复制错误 G2M检测点: 决定细胞一分为二的控制点。完整精确修复后可通过。 M中期-M后期检测点:纺缍丝组装检测点,控制失调时即可 引起各种染色体畸变,基因扩增、突变、癌发生等,染色体分离合适吗?
9、,损伤的DNA修复了吗? 营养条件合适吗? 细胞生长足够大? 前次有丝分裂完毕?,DNA复制完毕?,DNA损伤 修复?,三 、细胞周期调控与肿瘤-要点,1、细胞动力学的研究提示,绝大多数人体肿瘤(Burkitt淋巴肉瘤等极少数例外)的细胞周期,不仅不比与它们相当的正常组织为短,而是相同或较长。 2、肿瘤和正常的组织样,也具有几种不同的细胞群:(1)增殖细胞群(A):与肿瘤生长直接有关,是化学疗法最易攻击的部分。 (2)暂不增殖细胞群(B):它是延长了的G1细胞或G0细胞,目前不参加细胞周期,与肿瘤的扩大暂时无直接关系。在一定条件下可成为肿瘤复发的根源。(3)不再增殖群(C):它们不再参与细胞周期,而日趋衰老、死亡,对肿瘤增长已无意义,肿瘤增长的情况取决于3种细胞群的比例。(4)肿瘤干细胞(群?),3、CyclinsCDKsCDKIs是细胞周期最主要调控系统, CDKs处于中心地位,Cyclins起正调节作用,CDKIs起负调节作用 4、细胞周期调控失衡、细胞增殖失控是肿瘤细胞的重要生物学特性。 5、 Cyclin D1是G1/S期转换的关键蛋白,在细胞增殖中意义最大,目前的研究显示Cyclin D的异常表达与肿瘤关系最密切。 6、细胞周期调控异常在肿瘤发生、发展中的机制非常复杂,涉及多个环节。 7、肿瘤细胞周期及其调控的研究是肿瘤研究的持续热点,对肿瘤发病机制、生物学行为、治疗和预后均有重要意义,四、细胞周期调控与肿瘤-某些现象,1、cyclin D1 基因位于11q13,在多种肿瘤中都有该区基因的异常 2、在多种肿瘤中有cyclin D1 基因的高表达 3、肿瘤D类细胞周期蛋白半衰期长,稳定性异常增高 4、在某些肿瘤中发现有cyclin D2基因的扩增 5、在一些人类肿瘤中发现CDK4、CDK6高表达 6、已发现某些CDKI分子如P15、P16、P21、P27、P40、P57等与肿瘤的发生密切相关,例如神经胶质瘤的P16失活,主要是缺失或突变。 7、多种癌基因、抑癌基因、凋亡调控基因如c-myc、 Rb、 P53、 bcl2等参与了细胞周期调控,在肿瘤的发生、发展中起重要作用,五、细胞调周期调
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