《ampc酶的研究进展》ppt课件
53页1、1,AmpC酶的研究进展,叶 英,细菌AmpC酶的研究进展,安徽医科大学第一附属医院感染病科安徽省细菌耐药监控中心 叶英,研究AmpC酶的科学意义 2 AmpC酶的生化特性 3 AmpC酶的基因与表达 4 AmpC酶的发展简史 5 AmpC酶的检测 6 产AmpC酶菌的治疗与预防,The prevalence of Infectious Diseases,开发一种新抗生素需要10年 需花费5-10亿美元 一代耐药菌的产生只要2年时间,后抗生素时代已经来临?!,携带NDM-1的超级大肠埃希菌,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变,主动外排,其他机制,靶点改变,灭活酶种类,-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶: 磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 其它:磷霉素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶等,-内酰胺酶:最主要的灭活酶,目前已发现300多种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成严重威胁,临床关注的重要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 碳青霉烯类酶(Ambler B类 金属酶; Ambler A,D类 -内酰胺酶),1
2、研究AmpC酶的科学意义 2 AmpC酶的生化特性 3 AmpC酶的基因与表达 4 AmpC酶的发展简史 5 AmpC酶的检测 6 产AmpC酶菌的治疗与预防,AmpC酶的定义,是由革兰阴性细菌(肠杆菌科细菌,铜绿假单胞菌等)的染色体或质粒介导产生的一类内酰胺酶,属Bush分类(底物谱分类法)Group 1,Ambler分类(分子结构分类法)Class C 首选作用底物是头孢菌素、且不被克拉维酸所抑制, 因此在国内又称作头孢菌素酶。 因可被某些内酰胺类抗生素诱导产生,又称诱导酶。,AmpC酶生化特性,相对分子量(Mr)介于38-42 KDa。 灭活-内酰胺酶抑制剂,如对克拉维酸等不敏感. 正在研究开发的硼酸类抑制剂 BRL42715、 RO48-1265、RO48-1220对其有较强的抑制作用。,AmpC酶生化特性,对青霉素类抗生素除氮脒青霉素(美西林)或脒基青霉素(替莫西林)外均耐药。 对多种三代头孢菌素和单环类抗生素耐药。 对头霉素类耐药。 对第四代头孢菌素一般表现为敏感。 对碳青霉烯类抗生素敏感。但细菌高产AmpC酶结合外膜孔蛋白缺失可导致对其耐药。,产ESBL与AmpC的耐药谱
3、差别,ESBL AmpC 耐药谱 多重 多重 对三代头孢 多耐药 耐药 头孢吡肟 多敏感 敏感 哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药 哌拉/他唑巴坦 大多敏感 耐药 头霉素 大多敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率显著升高,32%,15%,P=0.03,死亡率%,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,1 研究AmpC酶的科学意义 2 AmpC酶的生化特性 3 AmpC酶的基因与表达 4 AmpC酶的发展简史 5 AmpC酶的检测 6 产AmpC酶菌的治疗与预防,AmpC酶的基因构成,由5个不连锁基因即 ampC、ampR、ampD、ampE 和ampG组成 ampC是AmpC酶的结构基因,编码产生AmpC酶蛋白 基因ampR、ampD、ampE、ampG 是AmpC酶的调节基因,参与调控AmpC酶的合成过程。,AmpC酶的基因构成,ampR是AmpC的转录调节因子,属于LysR调节子家族。AmpR在非诱导状态下作为ampC转录的抑制因子,而在诱导状态下作为转录激活因子存在。 ampD是AmpC表达的负调控基因,
4、位于远处染色体上,参与肽聚糖代谢。ampD的基因序列与AmpC酶的表现型密切相关。,AmpC酶的基因构成,AmpE蛋白充当一个感受器,协助ampD完成对ampC的阻遏作用,在整个调节系统中居次要地位。 ampG编码转膜蛋白AmpG,具有透性酶活性,感受肽聚糖量的变化,在AmpC酶的表达中起着向胞浆内传递诱导信号的作用。,染色体AmpC酶表达类型,(1)诱导高产型: 低基础水平和高诱导产生 (2)持续高产型: 高基础水平持续表达, 亦称:稳定的去阻遏表达型 (3)持续低产型: 低基础水平持续表达,(1)诱导高产型,当有诱导作用的内酰胺类抗生素存在的条件下,AmpC酶的产量明显增加,增加的范围在1001000倍之间。,(2)持续高产型,原因为去阻遏突变,即调控基因之一的ampD基因发生突变,产生有缺陷的AmpD蛋白,不能与AmpR调控蛋白结合形成复合物,AmpR蛋白即以激活子状态发挥激活作用,引起AmpC酶的大量表达。,(3) 持续低产型,部分产AmpC酶的菌株持续低水平的产生AmpC酶,其原因可能是缺乏ampR基因或ampR基因发生突变,产生有缺陷的AmpR蛋白,不能在无内酰胺类存在的条
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