野生型胃肠道间质瘤的研究进展
10页1、野生型胃肠道间质瘤的研究进展胃肠道间质瘤(GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤,其发病率逐年递增。约80的GIST有KIT突变,810的GIST有PDGFRA突变,KIT和PDGFRA均属于酪氨酸激酶受体家族,这些突变可在缺少自然配体的状态下导致激酶持续性激活。目前已证实具有KIT和PDGFRA基因突变的GIST,对酪氨酸激酶抑制剂分子靶向治疗有效。但仍有10的GIST缺乏KIT及PDGFRA突变(野生型GIST),这部分肿瘤通常对甲磺酸伊马替尼治疗不敏感。随着对GIST研究的不断深入,近年来一部分新的基因亚型逐步明确,这些新的认识进一步深化了人们对GIST的全面了解。一GIST少见组织学形态及免疫组织化学表型1微小GIST微小GIST指临床常见、直径10mm的GIST,在成人胃的外科手术或尸检中发现率高达35。形态学上,微小GIST主要由梭形细胞组成,常伴有间质玻璃样变和局灶钙化。大部分病例含KIT突变,少部分为PDGFRA突变。微小GIST多呈良性临床过程,几乎没有转移的风险,有时微小GIST与大的GIST同时存在。常见的微小GIST并不提示家族性GIST综合征的可能性。家族性G
2、IST综合征患者一般具有KIT胚系突变,常发展为多个肿瘤,有时伴有Cajal间质细胞增生。2去分化GIST去分化GIST的概念最初由Pauwels等提出,用于描述肿瘤从经典的CD117阳性GIST转化为CD117阴性GIST的演进过程。这种现象偶尔会出现在酪氨酸激酶抑制剂的治疗过程中,可原发也可继发于长期甲磺酸伊马替尼治疗后。继发性BRAF突变一直被认为是甲磺酸伊马替尼耐药的机制之一,但Antonescu等在一系列去分化GIST中并没有发现BRAF突变。组织学上,去分化GIST肿瘤细胞常显示明显多形性,瘤细胞可表达细胞角蛋白(CK)或结蛋白,因此存在潜在的诊断误区。去分化GIST临床一般为高度侵袭性,并对酪氨酸激酶抑制剂治疗不敏感。3GIST伴横纹肌肉瘤分化GIST伴横纹肌肉瘤分化罕见,一般继发于长期甲磺酸伊马替尼和舒尼替尼治疗。肿瘤中出现的异质性成分,其形态类似多形性横纹肌肉瘤或胚胎性横纹肌肉瘤。肿瘤成分表达结蛋白和肌生成素,但CD117阴性。肿瘤保留原先的KIT或PDGFRA突变,并且肿瘤中从未检测出KIT二次突变。GIST伴横纹肌肉瘤分化的分子病理机制目前尚不明确。4免疫组织化学
3、表型目前已经证实GIST起源于肠Cajal细胞,二者共同表达CD117、DOG1、CD34以及ETS转录因子家族成员ETV1。1998年在GIST中几乎同时发现存在KIT突变及CD117的表达,GIST中CD117表达率高达96,常为胞质阳性,少数为细胞膜和高尔基区点状着色;CD117阴性GIST主要发生在胃,且肿瘤细胞呈上皮样形态。约70CD117阴性的GIST伴有PDGFRA突变;并且KIT突变型GIST与CD117表达具有显著相关性。基因图谱研究发现,在GIST中一种氯化物通道蛋白DOG1过表达,并证实95以上的GIST表达DOG1,阳性定位于细胞质和细胞膜。研究显示3692CD117阴性GIST表达DOG1,但仅有2.6的GIST DOG1和CD117同时阴性。50DOG1阴性GIST检测出KIT或PDGFRA突变,突变检测同样有助于GIST的诊断。在胃上皮样GIST中(包括PDGFRA突变GIST),DOG1免疫反应较CD117略敏感,而在小肠GIST中则相反。二琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase,SDH)缺陷型GIST1临床病理学特征近来,一类具有
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