药物化学：抗病毒及抗寄生虫药物

1、抗病毒和抗寄生虫药物,讲授内容： 抗病毒药 抗病毒药物概述 抗病毒药物分类 金刚烷胺（三环胺类） 利巴韦林(非开环核苷类) 齐多夫定(非开环核苷类) 阿昔洛韦（开环核苷）类,抗寄生虫药 一、抗寄生虫药概念 二、抗肠虫药 抗肠虫药分类 阿苯达唑 三、抗血吸虫药 抗血吸虫药的分类 吡喹酮 四、抗疟原虫药 疟疾概述 抗疟药分类 硫酸奎宁 磷酸氯喹 青蒿素,青蒿素,(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃4，3-j-1，2苯并二塞平-10（3H）酮 青蒿素(Artemisinin),1氧化性（过氧键） 应用：鉴别，如遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。 2水解性（内酯） 应用：鉴别，如氢氧化钠试液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液生成深紫红色的异羟肟酸铁。 3、用途：为高效、速效的抗疟药。主要作用间日疟、恶性疟，抢救脑性疟效果良好，但复发率稍高。 4、贮存：应遮光，密封保存,青蒿素的发现,青蒿素类结构与活性关系,青蒿素类结构与活性关系,、内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)就完

2、全丧失了抗疟活性。 、虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必须的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，Artemisinin抗疟活性的存在归于内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构以及在1,2,4-三氧杂环己烷的5位氧原子的存在。,青蒿素结构与活性2,、进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小。在很多Artemisinin衍生物中，都可以看到为保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。 、10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。 、9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；同样原因，将6元环变为7元环，由于构型改变，活性也降低,青蒿素的发现1,我国在1971年菊科植物 （黄花蒿） 新的倍半萜内酯 青蒿素(Artemisinin)口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点,青蒿素的发现2,扩大应用受到影响，合成或半合成大量的衍生物 以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的

3、双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)，抗疟作用比青蒿素(Artemisinin)强一倍，它也是Artemisinin在体内的还原代谢物,青蒿素的发现3,1、双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为-构型。 2、蒿甲醚Artemether与青蒿素Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。 3、蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比青蒿素Artemisinin高。,青蒿素的发现4,为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性,磷酸氯喹,N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐 （N4-(7-Chloro-4-quino

4、linyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine diphosphate）,1、作用机理-影响DNA复制 分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成 2、作用机理-细胞液的pH值变化 Chloroquine为弱碱性药物 大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH值增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，可干扰疟原虫的繁殖,硫酸奎宁,（8S，9R）-6-甲氧基-辛可宁-9-醇基硫酸盐二水合物,1、结构特点：喹啉及通过醇与哌啶双环相连 四个手性碳C-3、C-4、C-8、C-9 2、代谢：口服后迅速并完全被吸收，广泛分布于全身；可进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁 主要代谢途径为羟基化（羟化在喹啉环的2位和其次在喹核环的6位） 3、副反应： 金鸡纳反应：恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋 低血糖： 能刺激胰腺释放胰岛素 Quinine和Quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物,奎宁发现,发现奎宁,1820年从金鸡纳树皮中提取得

5、到Quinine,奎宁系列结构,奎宁全合成,疟疾概述,1、古老的疾病 特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国 2、严重危害人民健康的疾病 3、很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾 4、受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病,抗疟药分类,抗疟药根据化学结构分为： 1、喹啉类： 磷酸氯喹、磷酸伯氨喹 2、氨基嘧啶类： 乙胺嘧啶 3、青蒿素类（萜内酯类）： 青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯,吡喹酮,2-环已基甲酰基 -1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并2，1-a异喹啉-4-酮,一、结构特点：吡嗪并异喹啉，环已基甲酰基 二、性质及应用 有紫外吸收 应用：鉴别，如其乙醇溶液在264nm与272nm的波长处有最大吸收。 三、用途 为抗蠕虫药。本品对三种血吸虫病均有效，而且对日本血吸虫的作用更突出。具有疗效高、疗程短、代谢快、毒性低的优点。 四、贮存 应遮光，密封保存。,吡喹酮作用机制与作用,左旋体的疗效高于消旋体，临床用消旋体,吡喹酮作用机制与作用,一、作用机制 对虫的糖代谢有明显的抑制作用 影响虫对葡萄糖的摄入 促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失 二、作用 广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用 低浓

6、度时（5g/ml），可刺激血吸虫使其活性加强 较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低,抗血吸虫药的分类,抗血吸虫病药一般分为两类： 锑剂：酒石酸锑钾、三价葡萄糖锑铵、二巯基丁二酸锑钠 由于锑剂类药物的毒性较大，现已少用。 非锑剂：吡喹酮、呋喃丙胺、硝硫氰胺、硝硫氰酯,阿苯达唑,5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,又名丙硫达唑、丙硫咪唑、肠虫清。孕妇禁用 有致畸作用和胚胎毒性 1显碱性 应用：鉴别，如溶于冰醋酸。 2叔胺性质 应用：鉴别，如其稀硫酸溶液加碘化铋钾试液，产生红棕色沉淀。 3有机硫性质 应用：鉴别，如灼烧时分解产生的硫化氢气体，能使醋酸铅试纸显黑色,发现与作用机制,发现与作用机制,1、Albendazole是对四咪唑衍生物的研究后所得的驱虫药。 2、四咪唑的左旋体为左旋咪唑（Levamizole）为一种广谱的驱肠虫药。实验证明此药可选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡素酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体

7、肌肉的无氧代谢，减少能量的产生。虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外，其活性为混旋体的1-2倍，但毒性及副作用较低，另外，左旋咪唑也是一种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到提高。 3、保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿苯达唑、甲苯达唑（Mebendazole）奥苯达唑（Oxibendazole）等广谱驱肠虫药,绦虫,抗肠虫药分类,驱肠虫药根据化学结构可分为： 1、哌嗪类，如磷酸哌嗪、枸橼酸哌嗪 作用于虫体神经肌肉接头处，具有抗胆碱作用，能麻醉蛔虫肌肉，使虫体不能黏附着肠壁而随粪便排出体外。 2、嘧啶类，如双羟萘酸噻嘧啶、甲撑双羟萘酸盐 口服不易吸收，肠道浓度高，可引起虫体痉挛性麻痹，由肠道脱落而排出体外。 3、咪唑类，如盐酸左旋咪唑、阿苯达唑、甲苯咪唑 广谱驱虫药，选择性作用于虫体神经肌肉琥珀酸脱氢酶，使延胡索酸还原为琥珀酸受阻。 4、三萜类，如川楝素，为楝科植物的川楝或苦楝的树皮、根皮、果实等提取得到的四环三萜类药物，能麻醉蛔虫而排出体外。 5、酚类，如氯硝柳胺,一、抗寄生虫药概念,寄生虫病防治药是用于预防或治疗由肠虫、血吸虫、丝虫、疟原虫、阿米巴原虫及滴虫引起疾病的药

8、物。 其药物种类因寄生虫的种类及寄生的部位不同而各异。 理想的抗寄生虫病药物既能选择性地高效抑杀寄生虫，又对人体安全有效。,抗病毒药物分类,1、三环胺类（金刚烷胺） 2、核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） 非开环核苷类：利巴韦林、齐多夫定、司他夫定 开环核苷类：阿昔洛韦、更昔洛韦、法昔洛韦 3、其它类（膦甲酸钠）,金刚烷胺(Amantadine)（三环胺类）,1、命名：三环3.3.1.13.7癸烷-1-胺 2、结构特点：对称的三环状胺 3、作用机制： 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞， 也可以抑制病毒早期复制， 阻断病毒的脱壳及核酸向宿主细胞的侵入 。 4、抗菌谱 有效预防和治疗所有A型流感毒株 德国水瘟病毒 B型流感病毒 一般流感病毒 呼吸合胞体病毒 5、代谢 口服吸收好 可通过血脑屏障，引起中枢神经系统的毒副作用，如头痛、失眠、兴奋、震颤等,抗病毒药物概述,一、病毒的特点： 1、微小有机体 2、能感染所有生物细胞 3、能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖 二、理想的抗病毒药 有效地干扰病毒的复制，不影响正常细胞代谢 但许多抗病毒药物在达到治疗剂量时，对人体亦产生毒性 三、研究抗病毒药物的困难

9、 1、病毒没有自己的代谢系统；2、必须依靠宿主细胞进行复制；3、某些病毒又极易变异,Influenza A Virus,HIV,甲流病毒,SARS病毒,1. 吸附 2. 穿入：脱去蛋白质外壳，释放基因和RT 入细胞质 3. 复制核酸：催化RNA依赖的DNA、DNA依赖的DNA合成；新合成的DNA双螺旋在细胞核中被病毒整合酶整合到宿主细胞基因组。利用已有的基因复制和蛋白表达系统复制。,理想的抗病毒药物 ： 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢 但病毒宿主相互作用复杂，大多数抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性 至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的,抗病毒药物概述,齐多夫定,1、命名： 3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷 2、结构特点： 结构中含有胸腺嘧啶环 结构中含有叠氮基 3、作用机制 为逆转录酶抑制剂 转化为活性三磷酸齐多夫定 抑制病毒复制过程所需的逆转录酶 -阻碍病毒DNA的合成 4、作用： 在临床上用于治疗艾滋病及与艾滋病有关的疾病 HIV鸡尾酒疗法：核苷类+非核苷类逆转录酶抑制剂+蛋白酶抑制剂,习题,胸腺嘧啶脱氧核苷,齐多夫定(Zidovudine)构效关系,立体结构,HIV鸡尾酒疗法：核苷类+非核苷类逆转录酶抑制剂+蛋白酶抑制剂,奈韦拉平：非核苷逆转录酶抑制剂，与核苷类作用靶点不同，直接作用于酶催化活性区域，无需磷酸化活化，优点毒性小，缺点易耐药。,沙奎那韦：HIV蛋白酶抑制剂，抑制病毒蛋白的装配，缺点价格高昂。,奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶（NA，neuraminidase，也有称作神经氨酸苷酶）的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂（NAIs），它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细 胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。,禽流感来袭！谨慎传谣！,脱氧胸腺 嘧啶核苷,赤型-齐多夫定,苏型-齐多夫定 不能磷酸化，没有活性,能进行磷酸化，具有活性,立体结构,齐多夫定(Zidovudine)构效关系,习题,A. 利巴韦林 B. 酮康唑 C .克霉唑 D. 齐多夫定 E.阿昔洛韦 50. 结构中含有三氮唑环的药物为 (A) 51. 结构中含有胸腺嘧啶环的药物

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