药物化学：镇痛药

1、镇 痛 药 Analgesics,2,麻醉性镇痛药（阿片类）作用CNS的阿片受体产生镇痛镇静作用。 非麻醉性镇痛药（解热、抗炎药）：解热、抗炎作用，镇痛，用于肌肉、N、关节疼痛。,镇痛药结构和来源的分类 1、植物来源生物碱类 ：吗啡 2、半合成类（吗啡结构改造）：纳络酮、可待因 3、合成镇痛药：盐酸哌替啶（哌啶类）、枸椽酸芬太尼、盐酸美沙酮（氨基酮类）、喷他佐辛（苯吗喃类）,分 类,作用机制不同：,3,镇痛药的分类习题,1. 镇痛药的类型可分为 （E） A. 吗啡类 , 哌啶类 , 氨基酮类 , 苯吗喃类 ,其他类 B. 吗啡类 , 哌啶类 , 吗啡喃类 , 氨基酮类 ,其他类 C. 吗啡类 , 哌啶类 , 氨基酮类 , 吗啡羟类 ,其他类 D. 吗啡羟类 , 吗啡喃类 , 哌啶类 , 氨基酮类 , 其他类 E. 吗啡生物碱, 半合成镇痛药, 合成镇痛药,4,疼痛常见症状： A. 它是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反应，也是一种保护性警觉功能。 B. 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，还会引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。,本章讨论的镇痛药，主要指作用于CNS内不同型阿片受

2、体的阿片样镇痛药。存在麻醉作用及成瘾性， 称为麻醉性镇痛药(NarcoticAnalgesics)。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药物。,6,阿片受体:,1973年 阿片受体亚型：、 受体激动剂：成瘾性高，副作用大 受体激动剂：成瘾性低，副作用小 受体激动剂：脑啡肽类，难以用于临床,发展方向,7,类别（按结构）,吗啡 苯基哌啶类：哌替啶 氨基酮类：美沙酮 吗啡烃类： 苯吗喃类：喷他佐新 其他类：曲马朵,8,Morpheus n. 希神摩尔莆神(睡梦之神), 催眠物,罂粟,吗啡 Morphine,9,10,结构特点： 1. 有五元环组成： A：苯环 B和C：环已烯 D：哌啶环 E：四氢呋喃环 B/C环-顺，C/D环-反，D/E环-顺 2. 环C、D组成扭曲平面与环 A、B、E呈“T”，夹角为30 3. C 环为船式构象、D为椅式构象， A、B、E比较稳定，刚性结构 4. 5个手性C ：5R、6S、9R、13S、14R 天然来源吗啡 左旋体（） 5、6、14的氢呈顺式,11,理化性质： a. 无色细针状结晶，见光色变深，130失去结晶水 mp.254-256(分解)，难溶于水。

3、 b. Morphine为两性物质酚羟基和叔氮原子 可与酸形成稳定的盐；可与NaOH或Ca(OH)2成盐溶解,c. 易被氧化酚羟基（自由基反应） 空气中的氧、日光和紫外线照射或Fe3+可促进此反应; 与溶液pH值有关，pH4时最稳定，在中性或碱性条件下氧化速度加快.伪吗啡（双吗啡）、N-氧化吗啡,配制Morphine注射液时，用酸调pH3-5左右，使用中性玻璃并充N2，常加入焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。,12,双吗啡（伪吗啡）,N-氧化吗啡,13,d. 脱水及分子重排：酸性溶液中加热,对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂,14,鉴别（颜色反应） 中性FeCl3试液蓝色; 甲醛硫酸试液蓝紫色 与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为棕色,代谢： 本身与葡萄糖醛酸结合(60% -70) 去甲基(1)，去甲基吗啡活性低、毒性大 羟基化 游离型(20)肾排出 o.p.易由胃肠道吸收，但由于肝首过效应显著，F低，故常皮下和肌内注射。,15,药理作用： 作用阿片受体而发挥其镇痛、镇咳、镇静作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛. 应用：镇痛、镇咳、催眠等功效。用于抑制剧烈

4、疼痛。 缺点：具有成瘾性和严重的呼吸抑制。,吗啡、合成镇痛药及脑啡肤在结构上具有相同药效构象,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,美沙酮,吗啡,17,构效关系,7，8位双键,6-OH,17-N,3-OH,18,说明：为了克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了结构改造工作,1. 3-酚羟基、6-醇羟基改造 3-ArOH烷基化：镇痛活性降低，如可待因 1/10 镇咳 6-OH烷基化：镇痛作用增强，异可待因（惊厥，毒性强） 6位酯化：活性增强。 如海洛因（二乙酯），镇痛作用 吗啡，亲脂性强，易入CNS，毒性大，更易成瘾，极难戒除，禁用毒品！,镇痛作用大于吗啡，毒性大于吗啡10倍,19,2. C 环改造（可增强活性，多数同时增加成瘾性） 6-OH氧化成酮 7,8位间双键氢化 氢吗啡酮：镇痛作用强8-10倍，成瘾性增加 在氢吗啡酮分子14位引入OH 羟吗啡酮：高度成瘾,20,3. 17-N上取代基改变（3-5个C的取代基）：镇痛作用，成为部分激动或拮抗剂,烯丙吗啡,纳诺酮 纳曲酮 专一性的拮抗剂，无成瘾性,21,4. 6、14位引入乙撑或乙烯撑，7-引入较大基团：高效的受体激动剂，成瘾

5、性极低。,埃托啡 二氢埃托啡,高效的受体激动剂，成瘾性极低。埃托啡1000-10000倍（动物) 200倍（人）,盐酸吗啡习题1,2. 吗啡易被氧化变色是因为结构中含有 A. 酚羟基 B. 哌啶环 C .醚键 D. 双键 E. 醇羟基 3. 吗啡与下列叙述中的哪项不符 A. 分子中含有五个手性碳原子 B. 分子中含有哌啶环 C. 分子中含有酸性基团和碱性基团 D. 与甲醛硫酸试液显紫堇色 E. 水溶液用 Na2CO3 碱化可析出油滴状物 4. 下列叙述中与盐酸吗啡不符的是 A. 在水中溶解, 略溶于乙醇 B. 结构中含有四个环状结构 C. 水溶液加 FeC13 试液呈蓝色 D. 与钼硫酸试液反应呈紫色,继变蓝色,最后变为绿色 E. 为两性化合物,吗啡、合成镇痛药及脑啡肤在结构上具有 A.相同的构型 B.相同的疏水性 C.相同药效构象 D.相同的基本结构 E.化学结构的相似性 吗啡在酸性溶液中加热可生成 A.去甲基吗啡 B.伪吗啡 C.N-氧化吗啡 D.阿朴吗啡 E.双氢吗啡酮 盐酸吗啡是 A. 化学结构类型为氨基酮类合成镇痛药 B.成瘾性强, 临床上用作镇痛药 C.从阿片中提取得到吗啡

6、后成盐得盐酸吗啡 D.与甲醛硫酸试液反应显紫堇色 E.分子中含有酚羟基，易发生氧化反应 对吗啡氧化有促进作用的因素是 （ABCD） A.碱性条件 B.日光 C.重金属离子 D.空气中的氧 E.酸性条件 吗啡生成伪吗啡的条件是 （ABCD） A.碱性 B.光照 C.空气中的氧 D.重金属离子 E.酸性,磷酸可待因,由吗啡经选择性甲基化制得。 1、结构上与吗啡区别：3位为甲氧基。3-酚羟基醚化后，无明显还原性，在空气中比吗啡稳定 2、性质与吗啡相似之处：与甲醛硫酸试液作用，呈红紫色（Marquis反应） 3、性质与吗啡不同之处： A、在空气中比吗啡稳定，但需避光保存 B、与FeCl3不呈色 C、在酸性溶液中不与NaNO2作用，可用于检查可待因中微量吗啡杂质 4、作用： 用为镇咳药、镇痛作用弱于吗啡 ；副作用比吗啡小, 也有成瘾性 ； 用于无痰干咳及剧烈、频繁的咳嗽。中枢麻醉性镇咳药，最有效的镇咳药之一。,25,下列叙述中哪项与可待因不符 （B） A.用为镇咳药、镇痛作用弱于吗啡 B.在体内主要代谢为吗啡 C.其他代谢途径为 N- 去甲化和氢化 D.副作用比吗啡小, 也有成瘾性 E.用于无痰

7、干咳及剧烈、频繁的咳嗽 下列哪种理化性质与磷酸可待因符合（A） A.与甲醛硫酸试液作用呈紫色 B.与三氯化铁试液作用显蓝色 C.略溶于水，水溶液呈弱酸性 D.与茚三酮试液作用显紫色 E.与吡啶硫酸酮试液反应显紫茧色,盐酸纳络酮,与吗啡相比（结构上区别） 6位为羰基（羟基）、 7位8位去了双键、 14位多了羟基 17位为烯丙基（拮抗剂）,手性碳原子：5、9、13、14四个 水溶液为酸性，PH=3.0-4.5 游离酚羟基遇FeCl3显淡蓝色 临床上主要用作吗啡过量的解毒剂,纳洛酮的哌啶环氮原子的取代基是 （D） A.环丁烷甲基 B.甲基 C.环丙烷甲基 D.烯丙基 E. 1-甲基-2-丁烯基 A. 哌替啶 B. 美沙酮 C. 吗啡 D.芬太尼 E.纳洛酮 为合成镇痛药, 化学结构属氨基酮类, 镇痛作用比吗啡强,可以口服的是 (B) 为阿片受体拮抗剂, 临床用于吗啡等引起的呼吸抑制的解救的是 (E) 为合成镇痛药, 化学结构属哌啶类, 镇痛作用弱于吗啡、有成瘾性的是 （A） 为合成镇痛药, 化学结构属哌啶类, 镇痛作用强于吗啡, 作用时间短暂, 临床用于辅助麻醉的是 （D）,28,盐酸哌替啶

8、 Pethidne Hydrochloride,命名：甲基-4-苯基-4-哌啶 甲酸乙酯盐酸盐，度冷丁 结构特点：相当于吗啡的A和D环,29,理化性质： a. 酸碱性，水溶液的pH 4.55.5 与Na2CO3溶液作用，析出游离碱。 b. 具有酯的特性，在酸催化下容易水解。在pH-4时最稳定 c. 与苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐，mp.188-191,可作为本品的鉴别。 d. 与硫酸甲醛试液反应，显橙红色(与Morphine相区别)。,30,代谢：经肝代谢，主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，并与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄，其中去甲哌替啶的镇痛活性仅为Pethidine的一半，而惊厥作用则大2倍. 应用： 镇痛药，治家畜痉挛性疝痛，术后及创伤痛。 用于猪、犬、猫等麻醉。 与氯丙嗪、异丙嗪配伍, 抗休克和抗惊厥等。,叙述中哪项与盐酸哌替啶不符 （A） A. 分子中含有酯基, 在酸、碱性中均易水解 B. 结构中含有苯环及哌啶环 C. 水溶液加 Na2C03 有油滴状物析出，放置凝为固体 D. 放置时间过长或遇光易变黄 E. 镇痛作用只有吗啡的1/10，成瘾性也比吗啡弱。

9、下列与盐酸哌替啶相符的是（BCDE） A. 镇痛作用比吗啡强 B. 连续应用可成瘾 C. 用碳酸钠液碱化, 析出油滴状物, 放置后渐凝为黄色或淡黄色固体 D. 代谢途径主要为酯水解和 N- 去甲基化 E. 易吸潮, 遇光易变质,32,盐酸美沙酮,命名：4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐 结构特点：含有1个手性C，具有旋光性。其左旋体镇痛活性右旋体。临床上常用其外消旋体。 开链化合物; 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性,33,理化性质： 氧化：本品游离碱的有机溶液在30贮存时，形成N-氧化物。 羰基的性质：羰基位阻较大，因而化学反应活性显著降低，不能生成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。 与酸碱作用：本品水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀，eg.与苦味酸产生沉淀 分解：本品的水溶液光照射部分分解，溶液变成棕色，PH值发生改变，旋光率降低。,34,代谢：在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等 .,35,作用特点： 毒性较大 有效剂量与中毒剂量接近，安全度小 成瘾性较小 应用：适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用。临床上还用于海洛因成瘾的戒除治疗。,36,下列叙述中哪项与盐酸美沙酮相符的 （B） A.中具有手性中心, 显左旋光性 B. 水溶液不稳定 , 见光易变色 C. 镇痛作用比吗啡弱, 成瘾性也较小 D. 在体内不被代谢 , 以原药排泄 E. 有效剂量与中毒剂量相差较大, 安全度大。 美沙酮属于哪种化学结构类型的镇痛 （D） A. 苯吗喃类 B. 吗啡喃类 C. 哌啶类 D. 氨基酮类 E. 其他类 下列哪项叙述与美沙酮不符 （E） A. 分子含手性碳原子, 临床上使用外消旋体 B. 左旋体的镇痛活性大于右旋体 C. 体内的主要代谢途径为 N-氧化、 N-去甲基化、苯环羟基化和酮基还原 D. 成瘾性小, 并有显著镇咳作用 E. 镇痛作用比吗啡和哌替啶弱 美沙酮的化学结构中含有

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