药物化学:H1受体拮抗剂
32页1、H1受体拮抗剂,2,2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为2040,已成为美国第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎(花粉症)在欧洲的发病率约为1020 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应,1/5的人患有花粉症;1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰;1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病,特别是湿疹。 在15年内,全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织(WHO)把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。,3,Common allergens,5,组胺酸脱羧酶,Histamine,释放 组胺,H1受体,H3受体,H2受体,与不同受体结合,组胺,储存,酞茂异喹,支气管和胃肠道平滑肌痉挛,毛细血管扩张,管璧通透性增加,腺体分泌增多导致红肿,激活腺苷酸环化酶,产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵,分泌胃酸和胃蛋白酶,分布在中枢,参与血压、心率和体温的控制,Histidine,与消化性溃疡的形成密切相关,严重时
2、导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 导致血管壁渗透性增加,产生水肿和痒感 参与变态反应,6,分类: 抗组胺药 过敏介质释放抑制剂 皮质激素类药物 调节免疫类 其它类:白三烯拮抗剂,缓激肽拮抗剂 2受体激动剂,抗过敏药,7,组胺的结构,4(5)-(2-氨乙基)咪唑,N1=N,N3=N,侧链N=N,8,“histamine mediates the allergic symptoms by binding to some receptor of histamine on the cell”,9,抗组胺药副作用 心脏毒性(二代,如阿斯咪唑):体重增加、转氨酶升高 嗜睡(一代):癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清,抗组胺药临床应用,以80年代为界限: 第一代嗜睡:氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪 第二代长效、非镇静:阿斯咪唑(息斯敏)、氯雷他定 、西替利嗪 第三代:咪唑斯汀(皿治林),具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用,与某些抗生素(如红霉素、罗红霉素)、咪唑类(酮康唑)抗真菌药合用时更易发生不良反应,10,H1受体拮抗剂的分类 构效关系 马来酸氯苯那敏(丙胺类) 盐酸赛庚啶(三环类) 咪
3、唑斯汀(哌啶类) 盐酸西替利嗪(哌嗪类) 盐酸苯海拉明(氨基醚类) 盐酸曲吡那敏(乙二胺类),11,H1受体拮抗剂的分类 P86,12,H1受体拮抗剂的发现与发展,1933年在研究抗疟作用时,发现哌罗克生 对支气管痉挛有保护作用 开始H1受体拮抗剂研究 至今,未间断 1937年,1517F 保护作用更强,哌罗克生Piperoxan,1517F :N-phenyl-N,N,N-Triethyl1,2-ethylenediamine,13,电子等排原理 P418-419,生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基,会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。 合成了氨基醚类、丙胺类、三环类、哌啶和哌嗪类等。 举例:,外层电子具有相同的数目和排布,14,乙二胺类,曲吡那敏(Tripelennamine),*,见效快,效果强,而且作用时间最长,非镇静,第二代,西替利嗪(仙特明) Cetirizine,15,氨基醚类 P87,苯海拉明 Diphenhydramine,16,三环类P90-91,异丙嗪 Promethazine,酮替芬 Ketotifen,氯雷他定(克敏能)Loratadi
4、ne 强效、久;无CNS抑制,地氯雷他定Desloratadine,赛庚啶 Cyproheptadine,丙胺类,氯苯那敏(扑尔敏) (Chlorphenamine),特非那定(敏迪)(Terfenadine) NO.1上市非镇静;选择性作用外周H1,阿司咪唑(息斯敏) (Astemizole) 心脏毒性,P93咪唑斯汀(皿治林) (Mizolastine)非镇静性,P89几何异构体,反1000顺 选择性作用,无镇静性,18,P93 选择性H1受体拮抗剂;非镇静性、无心脏毒性 快、强、长(24h,每次1片),19,H1 受体拮抗剂的药物类型为 ( ) A. 乙二胺类,氨基醚类,哌嗪类,丙胺类,三环类,哌啶类 B. 乙二胺类,氨基醚类, 哌嗪类,丙胺类,三环类,无嗜睡类 C. 乙二胺类,苯基醚类,哌啶类,丙胺类,三环类,无嗜睡类 D. 乙二胺类,苯基醚类,哌啶类,三环类,哌啶类 E. 乙二胺类,氨基醚类,丙烯胺类,哌啶类,哌嗪类,三环类 赛庚啶属于哪个结构类型 ( ) A. 三环类 B. 哌嗪类 C. 氨基醚类 D. 丙胺类 E . 哌啶类 酮替芬属于哪个结构类型 ( ) A. 哌啶类
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