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药物化学:激素

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  • 卖家[上传人]:hu****a8
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    • 1、激素 Hormones,A. 17-羟基-17-甲基雄甾-4-烯-3-酮 B. 11,17,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 C. 雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇 D. 17-羟基-6-甲基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯 E. 孕甾-4-烯-3,20-二酮 雌二醇化学名 2. 甲睾酮的化学名 3. 黄体酮的化学名 4. 醋酸泼尼松龙的化学名 5. 醋酸甲地孕酮的化学名,主要要求,掌握甾体激素的结构类型 SAR(糖皮质激素) 代表药:甲睾酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、雌二醇、己烯雌酚、米非司酮、炔诺酮、地塞米松 熟悉各类激素的分类和应用。 熟悉前列腺素基本化学结构 (自学)、肽类激素,前列腺素 Prostaglandins(PG)p369-373,特点:有一个五元脂环,两个侧链(7上8下),共20C 米索前列醇:保护胃粘膜,用于消化道溃疡,妊娠早期流产。 结构特点:16-OH、16-CH3使代谢失活慢,作用时间延长,可以口服。,15羟前列腺脱氢酶,胰岛素 Insulin P375,特点: A、B两个肽链组成,51aa A链21aa、B链3

      2、0aa AB链由2个二硫键连接 应用:降血糖,治疗糖尿病,降钙素 Calcitonin P378,特点:32aa组成 应用:治疗高钙血症及骨质疏松症。,掌握甾体药物的类别,A,B,C 环为椅式构象,D 环为信封式构象 六个手性中心,环戊烷骈多氢菲,P380,:四个环全部为反式稠合,:A/B环为顺式稠合,雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 13-CH3 10-CH3 10-CH3 13-CH3 13-CH3 17-C2H5,甾体 激素,性激素,肾上腺皮质激素,雌性激素,雄性激素,孕激素,雄性激素,蛋白同化激素,糖代谢皮质激素,盐代谢皮质激素,雌甾烷,甾体激素分类,雄甾烷,孕甾烷,A环芳化,且3-OH 17-OH或酮,4-3-酮;17-OH,4-3-酮;17-CO-CH3 (甲基酮),4-3-酮;17-CO-CH2OH (醇酮基),举 例,睾丸素,雌二醇,炔雌醇,甲睾酮,丙酸睾酮,苯丙酸诺龙,黄体酮,炔诺酮,左炔诺孕酮,醋酸氢化可的松,雌激素:雌二醇 非甾体雌激素及抗雌激素:己烯雌酚、他莫昔芬 雄性激素及蛋白同化激素:丙酸睾酮 孕激素:黄体酮 甾体避孕药:左炔诺孕酮 抗孕激素:米非司酮 肾上腺皮质激素

      3、:氢化可的松,可以促进副性器官及副性征的发育和维持。 雌二醇为活性最强的内源性雌激素。但是口服活性很低(被肠道微生物降解、肝脏代谢)。 与雄激素不同,甾核对于雌激素活性不是必需的。反式1,2-二苯乙烯衍生物具有很强雌激素活性。如:己烯雌酚 天然雌激素:雌二醇、雌酮、雌三醇 活性比: 1 : 0.3: 0.1,雌性激素 P380,非甾体雌激素,作用,用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松 激素替代疗法(HRT) 口服避孕药 对预防放射线损伤、脂质代谢有十分有利的作用,雌二醇 P381,化学名:雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇 结构特点:A环芳构化: 3-酚羟基具有弱酸性 3位羟基与17位羟基共平面,距离0.855nm 代谢:不稳定,易代谢,口服无效,代谢部位主要为C17-OH(硫酸酯化) 用途:治疗卵巢功能不全所引起的疾病,SAR,A环芳构化、3-OH、19去甲基 17-OH;3-OH和17-OH之间保持一定距离,为一平面的疏水分子。 三个天然雌激素的体内活性顺序:雌二醇 雌酮 雌三醇 甾核不是雌激素必需。,甾体 非甾体:己烯雌酚,衍生化:,目的: 雌二醇具有极强的

      4、生物活性;为使用方便(能够口服有效,长效) 1. 引入17-CCH . 如炔雌醇 2. 17-OH酯化 (P357):长效 3. 3-OH醚化(P357) 乙炔雌二醇-3-环戊醚 醚化后脂溶性增大,能在体内脂肪小球中贮存,慢慢讲解后解离出3-OH化合物而起作用。,17,3,炔雌醇 P382,性质与特点: 酚羟基:可以溶于NaOH水溶液 乙炔基:乙醇溶液溶液遇AgNO3试液产生白色炔雌醇银 17位引入乙炔基,17-羟基代谢受阻(口服活性是雌二醇的1020倍) 用途:与孕激素合用有抑制排卵作用,和减轻突发性出血等副作用,可以和炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药,17,雌酮 雌二醇 雌三醇 结构特点,1. 甾体雌激素,2. 非甾体雌激素 -雌激素甾体结构专属性不高,结构:二苯乙烯类化合物 1. 反式有效,平面结构,双键氢化无效 2. 酚羟基酸性 用途:1. 同雌二醇,口服有效,活性高 2. 应急事后避孕药,己烯雌酚 P385,A. 炔雌醇 B. 已烯雌酚 C. 两者都是 D. 两者都不是 具有甾体结构 与孕激素类药物配伍可作避孕药 遇硝酸银产生白色沉淀 是天然存在的激素,ACBD,他莫昔酚:

      5、乳腺,用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 氯米酚: 卵巢,治疗不孕症 雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松,3.抗雌激素药物(三苯乙烯类)P387,雄激素:具有性和代谢两方面的活性。 控制雄性性器官的发育和维持; 雄性性征的发育需要雄激素。喉粘膜厚、声带长,因而声音低沉。 刺激毛发生长,但后来的前额发际衰退也与雄激素有关。 雄激素具有同化活性,促进Pr的合成,抑制Pr的代谢,导致N的保留。这种正氮平衡使雄性变得肌肉发达、骨骼粗壮。 同化激素可用于增强体质,逆转因创伤、长期固定术和消耗性疾病引起的蛋白丢失。,雄性激素及蛋白同化激素 P389,发现发展,1889年,一个法国生理学家服用睾丸提取物,并报道服后精力充沛,工作效率提高。 后来有人发现睾丸提取物促进阉鸡鸡冠的生长 1931年,从15吨男性尿中提取到15mg雄性酮 1934年分离得到第2个结晶去氢表雄酮 1935年从公牛睾丸中分离出睾酮,其活性为雄素酮的6-10倍 睾酮具有同化活性用于临床。但1吨公牛睾丸只能分得270mg睾酮,且口服后易代谢失活,因而有必要开发它的合成来源。 甲睾酮:17位引入甲基,使17-OH由原来的二级醇变为三级醇,不易代谢。

      6、具有口服活性,舌下给药更有效。,17,代表药: 雄激素:甲睾酮、丙酸睾酮 同化激素:苯丙酸诺龙,SAR,5雄甾烷具有雄激素活性,为基本结构。5无活性。说明A/B反式稠合必要。 3-酮的引入增加雄激素的活性 17-OH对雄激素活性至关重要。但-OH无活性。p365 17OH酯化物有长效作用。如丙酸睾酮 17-R可以阻止17-代谢,使17-烷基化合物具有口服活性。 2-引入羟亚甲基这样的基团可以增强同化作用。P365羟甲烯龙,结构特点: 雄甾烷母核(10,13位角甲基) 17-OH 4-烯-3-酮( )(UV 吸收),1. 雄激素,睾丸素,用 途: 1. 男性缺乏睾丸素的补充疗法 2. 女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌,甲睾酮 P391,化学名:17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,3. 可口服,肝毒性,女性男性化,理化:水(-) UV 吸收( ) 用途:睾酮的长效制剂,注射一次,24d,丙酸睾酮 P391,苯丙酸诺龙 P390,化学名:17-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 17 -苯丙酸酯 用途:为最早使用的同化激素 有男性化倾向及肝脏毒性副作用,2. 同化激素:雄激素结构专属性强,1

      7、9位去甲,孕激素、甾体避孕药和抗孕激素 P394,孕激素:黄体酮为天然存在的孕激素。具有准备和维持妊娠的功能。 用途:用于治疗痛经、闭经、子宫内膜异位、功能性子宫出血。与雌激素合用作为避孕药。(因为具有妊娠期间抑制排卵的作用,因而是天然的避孕药),月经周期和激素变化,SAR P396,孕激素活性仅限于带有甾核的分子 4-3-酮活性必需 经典的黄体酮衍生物 6、6-CH3、6-Cl 可增强活性,具口服特性 (因为这些取代基阻止两个羰基的还原及6-氧化) 17-孕甾衍生物:炔诺酮、左炔诺孕酮 19-CH3缺失,18-CH3或Et,6,3,17,19,醋酸甲地孕酮,醋酸氯地孕酮,P394 醋酸甲羟孕酮: 强效孕激素,无雌激素活性;口服及注射 长效避孕针:肌注150mg,持续3M 用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产、子宫内膜异位等。,结构修饰: 6位引入CH3,X, 17位引入乙酰氧基,6,17,6,17,17,6,强效口服、与雌激素配伍用作高效避孕药,举例:P395,防止20位羰基代谢,防止6位羟基化代谢,1.孕激素和甾体避孕药,结构:4-烯3,20-二酮、孕甾烷母核(10,13-CH3;1

      8、7-乙基酮) 代谢:6-OH;16,17-氧化;3,20-二酮还原 鉴别: 甲基酮:与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色阴离子复合物 羰基:与异烟肼反应形成浅黄色的异烟腙 用途:注射,用于黄体功能不足引起的先兆流产,习惯性流产,月经不调等.,21,20,黄体酮孕酮类,孕甾-4-烯-3,20-二酮,睾酮类,妊娠素,炔诺酮 P394睾酮类衍生物,左炔诺孕酮 P396,36,性质: 1. 3位羰基被3-还原酶还原成OH,每日口服。 2. 前药17-庚酸炔诺酮 ,长效,一月注射一次 用途:口服,抑制排卵作用强于孕酮 用于痛经、功能性子宫出血、子宫内膜异位等。 孕激素活性强,但维持妊娠作用弱。,炔诺酮睾酮类 P394,化学名:17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 结构:17-乙炔基、孕甾烷母核,19去甲,19,17,左炔诺孕酮-睾酮类 P396,结构特点:17-乙炔基、13位乙基取代、19去甲 理化性质: -38,右旋体无活性 用途:强效孕激素,口服,F 极好 孕激素活性为炔诺酮的100倍,抗雌激素活性为炔诺酮的10倍,同时也有雄激素及同化激素作用. 用于痛经、功能性子宫出血、

      9、子宫内膜异位等。,17,13,19,甾体避孕药,抗排卵 改变宫颈粘液的理化性状 影响孕卵在输卵管中的运行 抗着床及抗早孕,剂型及方式,复合避孕药 单纯孕激素避孕药(低剂量或缓释剂型) 事后避孕 前面介绍的强效和长效孕激素多数也是避孕药 左炔诺孕酮等,2. 抗孕激素药物 -孕激素受体拮抗剂,结构:11-二甲氨基苯基(活性反转) 17-丙炔基(口服,稳定) (共轭) t1/2为34h,血药峰值与剂量无关 代谢:N-去甲基,N-去双甲基和丙炔醇 用途:竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体 妊娠早期使用可诱发流产 与前列腺素类药物合用,抗早孕,米非司酮 P400,11,17,天然激素 合成激动剂 激素拮抗剂,天然肾上腺皮质激素,盐皮质激素 醛固酮及去氧皮质酮 调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡、 代谢拮抗物作为利尿药,肾上腺皮质激素类药物 P403,糖皮质激素 与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 影响水、盐代谢的作用,使Na+从体内排除困难而发生水肿(副作用) 临床用途: 肾上腺皮质功能紊乱 自身免疫性疾病(如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎) 变态反应性疾病(如支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其它造血器官肿瘤、眼科疾病、皮肤病等),结构特点:孕甾烷母核,4-烯-3,20-二酮-21-羟 糖皮质激素:11和17位均有含氧基团取代 盐皮质激素:11和17位仅有其一,或均没有含氧基团,17,11,17,了解糖皮质激素构效关系,糖皮质激素结构修饰的目的:糖,盐活性分离 C

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