双磷酸盐治疗恶性肿瘤骨转移天津北方网

1、双磷酸盐治疗双磷酸盐治疗恶性肿瘤骨转移恶性肿瘤骨转移的不良反应及防治的不良反应及防治 病例回顾病例回顾 李某某，女，李某某，女，61岁，乳腺癌伴淋巴结、骨、骨髓多发转岁，乳腺癌伴淋巴结、骨、骨髓多发转 移患者移患者 患者于患者于2008年年4月自检发现右乳肿物，后行乳腺癌根治月自检发现右乳肿物，后行乳腺癌根治 术，术后病理示：小叶浸润性导管癌。后行化疗术，术后病理示：小叶浸润性导管癌。后行化疗6次，具次，具 体用药不详。体用药不详。 2012年年3月自检发现左颈部肿物，淋巴结切检取病理示：月自检发现左颈部肿物，淋巴结切检取病理示： 左锁骨上淋巴结转移。左锁骨上淋巴结转移。 2012年年12月查月查PET-CT示：额骨、颈椎、胸椎、肋骨、示：额骨、颈椎、胸椎、肋骨、 腰椎多发转移。后行化疗腰椎多发转移。后行化疗6次，具体用药不详，末次时间次，具体用药不详，末次时间 为为2012年年12月。并行唑来膦酸抗骨转移治疗，月。并行唑来膦酸抗骨转移治疗，2013年年 5月改用帕米膦酸二钠，期间行生物治疗月改用帕米膦酸二钠，期间行生物治疗2周期。周期。 2013年年10月患者因牙痛查月患者因牙痛查

2、X线示：牙槽骨坏死，口服双线示：牙槽骨坏死，口服双 氯酚酸钾片止痛并停用帕米膦酸二钠。氯酚酸钾片止痛并停用帕米膦酸二钠。 1 Contents 恶性肿瘤骨转移及骨相关事件恶性肿瘤骨转移及骨相关事件 1 骨转移的相关治疗骨转移的相关治疗 2 双磷酸盐类药物的不良反应双磷酸盐类药物的不良反应 3 小结小结 4 2 恶性肿瘤骨转移恶性肿瘤骨转移 恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤进展的晚期阶段，恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤进展的晚期阶段， 临床上以骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等临床上以骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等 较为常见，其发生率高达较为常见，其发生率高达15%15%- -70%70%。 骨转移所引起的骨相关事件（骨转移所引起的骨相关事件（SRESRE）所造成的）所造成的 功能障碍、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生功能障碍、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生 活质量。活质量。 3 SRE SRE 高钙血症高钙血症 10%-20% 病理性骨折病理性骨折 5%-40% 脊柱不稳脊柱不稳 10% 疼痛疼痛 50%-90% 4 5 骨转移机理与分类骨转移机理与分类 机理：肿瘤细胞随血液到达骨髓后，通过机理：

3、肿瘤细胞随血液到达骨髓后，通过 与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相 互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮 存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生 形成转移灶。形成转移灶。 分类：分类： 溶骨性：常见于乳腺癌、肺癌的转移。溶骨性：常见于乳腺癌、肺癌的转移。 成骨性：常见于前列腺癌的转移。成骨性：常见于前列腺癌的转移。 混合性混合性 Contents 恶性肿瘤骨转移及骨相关事件恶性肿瘤骨转移及骨相关事件 1 骨转移的相关治疗骨转移的相关治疗 2 双磷酸盐类药物的不良反应双磷酸盐类药物的不良反应 3 小结小结 4 6 7 骨转移主要治疗手段骨转移主要治疗手段 传统治疗传统治疗 放疗放疗/放射性核素治疗放射性核素治疗 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗 矫形手术矫形手术 镇痛药物镇痛药物 靶向靶向、生物治疗、生物治疗 双膦酸盐双膦酸盐抗骨破坏抗骨破坏治疗治疗 Contents 恶性肿瘤骨转移及骨相关事件恶性肿瘤骨转移及骨相关事件 1 骨转移的相关治疗骨转移的相关治疗 2 双磷酸盐类药物及不

4、良反应双磷酸盐类药物及不良反应 3 小结小结 4 8 9 双磷酸盐的作用机制双磷酸盐的作用机制 双磷酸盐通过抑制破骨细胞的分化与成熟，双磷酸盐通过抑制破骨细胞的分化与成熟， 干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用，阻止 破骨细胞在骨质吸收部位的聚集破骨细胞在骨质吸收部位的聚集 ，抑制肿，抑制肿 瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质，从而 降低骨相关事件的发生，日益成为骨转移降低骨相关事件的发生，日益成为骨转移 瘤患者的基础治疗手段。瘤患者的基础治疗手段。 双磷酸盐的作用机制双磷酸盐的作用机制 10 抑制破骨细胞形成、分化成熟抑制破骨细胞形成、分化成熟以及在以及在 骨表面的黏附骨表面的黏附，促进其凋亡，促进其凋亡 骨吸收过程中局部释放骨吸收过程中局部释放 选择性选择性浓集在新矿化的骨质和浓集在新矿化的骨质和 破骨细胞下破骨细胞下 调调节节成骨细胞和破骨细胞之间信成骨细胞和破骨细胞之间信 号传递号传递 11 双磷酸盐的分类双磷酸盐的分类 氟氯膦酸盐氟氯膦酸盐 含氮双磷酸盐含氮双磷酸盐 具有杂环结构的含氮双磷酸具有杂环结构的含氮双

5、磷酸 盐唑来膦酸以及不含环状结盐唑来膦酸以及不含环状结 构含氮的伊班膦酸构含氮的伊班膦酸 第一代 第二代 第三代 在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应。在双磷酸盐应用过程中，要注意该类药物的毒副反应。 12 双磷酸盐类药物的不良反应双磷酸盐类药物的不良反应 13 双磷酸盐类药物的不良反应双磷酸盐类药物的不良反应 不良反应 静脉用双膦酸盐 口服双膦酸盐 常见 注射部位反应 一过性急性期反应 胃肠道反应 胃刺激、糜烂； 腹泻 少见 低钙血症 血肌酐升高 颌骨坏死（ONJ） 胃溃疡、穿孔、狭窄 ONJ 葡萄膜炎 M. Aapro, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology 19: 420-432, 2008 14 一过性急性期反应（一过性急性期反应（influenza-like） 所有的含氮双膦酸盐都有可能出现急性症状 一般发生于首次注射后3天内，轻到中度

6、感冒样症状： 发热和肌肉疼痛， 通常出现在第一次静脉输注含N-双膦酸盐后 在第二次使用后的发生率降低。 在开始用药后的第24-48小时达到高峰，3天后逐渐开始缓 解 。 自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻 预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解 没有必要停止双膦酸盐的使用 15 颌骨坏死颌骨坏死ONJ 16 颌骨坏死颌骨坏死ONJ 文章中共共报道了文章中共共报道了2003年年-2005年年3年内年内246例颌骨坏死的病例，例颌骨坏死的病例， 其中以下颌骨坏死者居多，用药以含氮的双磷酸盐居多。其中以下颌骨坏死者居多，用药以含氮的双磷酸盐居多。 Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E456-61 17 颌骨坏死颌骨坏死ONJ 帕米膦酸二钠联合唑来膦酸帕米膦酸二钠联合唑来膦酸 24.4% 帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠42.5% 阿伦膦酸钠阿伦膦酸钠7.1% 伊班膦酸钠伊班膦酸钠0.8% 唑来膦酸唑来膦酸22.8% 利塞膦酸利塞膦酸0.8% 颌骨坏死颌骨坏死 不同双膦酸盐治疗中颌骨坏死的发生率不同不同双膦酸盐治疗中颌骨坏死的发生率不同 Med Or

7、al Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E456-61 18 颌骨坏死颌骨坏死ONJ 接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很 多这类患者亦同时接受多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有。此类病例大部分伴有牙科操牙科操 作作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状骨髓炎在内的局部感染症状。 若患者伴有危险因素，如若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良口腔卫生不良， 在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查。接受治疗的患者应尽可在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查。接受治疗的患者应尽可 能能避免损伤性牙科操作避免损伤性牙科操作。 对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者 牙科手术可加重病情牙科手术可加重病情 对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停

8、止双膦酸盐治 疗可降低颌骨坏死的风险疗可降低颌骨坏死的风险 临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理 FDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正 19 颌骨坏死颌骨坏死ONJ 美国口腔颌面外科医师协会（美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）：大多数）：大多数ONJ均可治疗均可治疗 20 肾功能损害肾功能损害 临床表现临床表现 血肌酐水平的升高血肌酐水平的升高 局灶阶段性肾小球硬化局灶阶段性肾小球硬化 急性肾小管坏死急性肾小管坏死 可能致病机制仍然不明确可能致病机制仍然不明确 可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径, ,诱诱 导凋亡有关导凋亡有关 相关危险因素相关危险因素 使用肾毒性药物使用肾毒性药物 更短注射时间更短注射时间 多剂量双膦酸盐使用多剂量双膦酸盐使用 脱水脱水 肾功能损伤史肾功能损伤史 肿瘤进展肿瘤进展 21 肾功能损害肾功能损害 英国药品和保健产品管理局英国药品和保健产品管理局(MHRA)2010年发布有关唑来膦酸的安全性信息年发布有关唑来膦酸的安全性信息

9、对于所有使用唑来膦酸的患者：在每次静注唑来膦酸前应检查 肾功能；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些 高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。 对于使用唑来膦酸的患者，MHRA建议：轻到中度肾功能损 害患者应减少剂量；不推荐用于肌苷清除率30毫升/分的癌症 患者；对于严重肾损害患者，应充分评估用药利弊；如果治疗期 间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平 恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用。 22 肾功能损害肾功能损害 应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间 以减轻潜在的药物肾毒性以减轻潜在的药物肾毒性 为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性 足够的水化足够的水化 每次输注前检查血清肌酐每次输注前检查血清肌酐 避免同时使用其他肾毒性药物避免同时使用其他肾毒性药物 对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量 当出现肾脏损害时停止治疗当出现肾脏损害时停止治疗 Contents 恶性肿瘤骨转移及骨相关事件恶性肿瘤骨转移及骨相关事件 1 骨转移的相关治疗骨转移的相关治疗 2 双磷酸盐类药物及不良反应双磷酸盐类药物及不良反应 3 小结小结 4 23 24 小结小结

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