ckdmbd慢性肾脏病矿物质与骨代谢异常

1、2018/12/8,慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常,CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗,2018/12/8,传统用语： “肾性骨病” “肾性骨营养不良” 不足：未能完全包括 广义的骨和矿物质 代谢紊乱，现将肾性骨营养 不良定义为与CKD相关的骨 骼病变,统一用语： “慢性肾脏病的矿物 质和骨代谢异常” 意义：是对患者病情 的总体评价，是范围 更广的临床综合征,从KDOQIKDIGO概念的变迁,2018/12/8,CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有： 1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。 2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。 3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。,Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.,2018/12/8,骨 病,生化异常,钙 化,慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常,临床综合征,钙、磷、PTH或维生素D代谢异常,骨

2、转化、骨矿化、骨容量、骨胳线性生长或骨强度异常,血管或其他软组织,2018/12/8,Kidney International June 2006,CKD-MBD的分类,* L =生化指标异常(钙、磷、PTH、碱性磷酸酶、维生素D代 谢); B = 骨病 (骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常); C =血管或软组织钙化.,2018/12/8,慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常,CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗,2018/12/8,体内钙磷代谢的失衡机制,促进骨中钙和磷释放入血,甲状旁腺激素(PTH),维生素D,血清磷浓度持续升高，钙浓度降低,排磷减少 钙的重吸收减少,钙磷吸收减少,骨中钙和磷释放入血,1.Goodman WG. Med Clin North Am 2005;89:631-647. 2.Levine MA. Endocr Dev 2003;6:14-33. 3.Moe S, et al.Kidney Int 2006;69

3、:1945-1953.,活化减少,抑制减少,无应答或应答减少,持续刺激PTH分泌,肾调节功能降低,1，25-二羟维生素D3生成减少,肾功能损伤,CKD-MBD发病机制,这种疾病的病理生理机制复杂，涉及一系列在肾、骨、肠道和脉管系统之间的反馈回路。主要目的是维持钙磷平衡，并且经常需要以系统的其他成分异常为代价。,2018/12/8,概述,磷酸盐潴留和继发性甲状旁腺功能亢进是CKD-MBD特征性生化异常的基础。,2018/12/8,CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢,从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD，2002,2018/12/8,CKD-MBD生物化学改变之一 磷代谢,2018/12/8,正常磷代谢,正常成人体内磷储备为400-800g 85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在 14%在细胞内存在 1%存在于细胞外 血磷正常值范围，（0.97-1.61 mmol/L)。婴儿磷水平最高，年龄增长血磷水平逐渐下降，至成年后稳定。 血液中磷 200

4、mg左右,2018/12/8,磷的摄入,磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食中含有磷酸盐1000 1400mg 食物当中只有60%70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周约有5000mg的磷进入到细胞外液中。,2018/12/8,磷的排泄,几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出。 绝大多数无机磷能够自由被肾小球滤过，约8095%会被近曲小管重吸收，这里是肾脏磷排泄的最基本的调节点，其余515%在远曲小管重吸收。 当肾脏排磷减少时粪便排磷就会增加。,2018/12/8,葡萄糖、氨基酸,H,2018/12/8,慢性肾脏病磷代谢异常,当肾小球滤过率下降至5060ml/min/1.73m2时，肾脏对磷的清除功能开始下降,PTH浓度增加最先变得明显。 当GFR 在50和30ml/min/1.73m2之间维持血磷水平正常（尽管可能在上升过程中）是以持续增高的PTH水平为代价的。,2018/12/8,高磷血症及其调节,GFR下降,血钙降低,软组织钙化危险增加,PTH,进行性肾功能障碍导致骨化三醇降低和高磷血症，这两者都导致低钙血症。这 些异常通过不同的机制直接导致P

5、TH浓度升高。,2018/12/8,根据GFR的降低情况相应的限制磷酸盐摄入来预防磷酸盐潴留，可以预防血浆PTH浓度的增加。,2018/12/8,CKD-MBD生物化学改变之二 甲状旁腺素,2018/12/8,继发性甲状旁腺亢进及其调节,胃肠对钙和磷的吸收增加,从远期来说，甲状旁腺功能亢进是适应不良的，PTH对磷酸盐平衡的作用也会 随着GFR的下降而改变，最终加重高磷血症。,2018/12/8,CKD-MBD生物化学改变之三 钙代谢,2018/12/8,正常钙代谢,成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.6%）及细胞外液中（0.1%） 正常人血清钙包括 结合钙，蛋白结合钙，占4045% 离子钙，占40-50%，生理学活性部分， 正常人离子钙浓度1.251.5mmol/L 络合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙 等，占510%,2018/12/8,慢性肾脏病钙代谢异常,与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到30ml/ min/1.73m2时，血钙水平一般维持在正常水平(总钙是2.25-2.58mmol/L,离子钙1.10-1.34mmol/L）但是代价是甲状旁腺亢进。 在CKD期，

6、活性维生素D水平不足以维持肠道对钙的吸收，即钙吸收减少。此时，多数CKD3-4期的患者，肾小管会最大程度重吸收钙，尿钙排出量很低。,2018/12/8,钙离子是PTH分泌的主要调节因子。特异的膜受体CaSR可感知血清钙离子的轻微变化 该受体高度表达于甲状旁腺主细胞表面。 PTH分泌随血清钙浓度的变化受CaSR的严格调节。,在CKD中，CaSR数量在肥大的甲状旁腺中，尤其是结节样肥大区域中可能减少。受体数量的改变可导致钙离子对PTH分泌的抑制不充分，导致在正常或高钙浓度的情况下，PTH仍为高水平。 CaSR在调节甲状旁腺功能中的作用有着直接的治疗意义。给予拟钙剂可以增加受体对胞外钙离子的敏感性，并可以降低甲状旁腺的PTH分泌。,CKD-MBD生物化学改变之四 维生素D代谢,2018/12/8,肾脏病与维生素D代谢,概念 前体及活性维生素D 来源 皮肤 食物 VitD 1,25(OH)2D 活性维生素D类似物 1-a羟化酶主要由肾脏近曲小管产生，因此慢性肾脏病患者会出现1-a羟化酶的缺乏，进而导致活性维生素D的缺乏,2018/12/8,活性维生素D降低原因,最初 晚期CKD,FGF-23升

7、高,骨化三醇浓度降低,功能性肾实质丢失,功能性肾实质丢失,FGF-23升高,高磷血症,骨化三醇浓度降低,2018/12/8,活性维生素D异常及其调节,减少甲状旁腺细胞上的VDR受体数量。骨化三醇和VDR的双双降低直接促进甲状旁腺细胞增殖，,骨化三醇通过作用于甲状旁腺中的VDR来抑制PTH转录合成， 低骨化三醇浓度可以通过间接和直接机制来增加PTH的分泌。,2018/12/8,目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平,* 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总Ca 0.8(0.4-白蛋白浓度g/dl) * CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： CaP55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),2018/12/8,生物化学异常结果的复合表现,临床上，CKD-MBD各生化参数的关系非常复杂， 死亡率相对危险性最大的属于钙磷水平都增高而全段PTH水平减低的情况。 相反，相对危险性最低的情况是钙磷水平正常而全段PTH升高。 总的来说，生化指标互相影响，互相关联对死亡率的影响最大。因此，对某个患者综合

8、评估其异常生化结果是非常重要的，可遗憾的是，制定一个简单的定式和法则却不容易。,2018/12/8,甲状旁腺素检测意义,PTH水平与肾性骨病状态十分相关 PTH水平极高预示高转换骨病 （透析病人PTH450pg/ml） PTH水平中度升高预示正常转换骨病 PTH低于目标值预示低转换骨病 （透析病人PTH65pg/ml）,2018/12/8,监测频率更合理化、更具体化,对于接受针对CKD-MBD治疗或已经出现血清生化检查异常的CKD患者，可以合理地增加检测频率，从而监测病情变化趋势、疗效以及药物副作用 （证据未分级）。,不建议使用血清钙磷乘积,建议对CKD3-5D期患者分别独立分析血清钙、磷测定结果，共同指导临床实践。不建议使用钙-磷乘积（CaP）（2D）,血清磷的波动要高于血钙，因此钙磷乘积这一数学模型主要取决于血磷，其临床实用性不大。,2018/12/8,慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常,CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗,2018/12/8,肾性

9、骨营养不良的定义,“肾性骨营养不良”（renal steodystrophy） 是经骨活检即骨组织形态学检查，在测定骨转换（T） 、骨矿化（ M）及骨容量（V）指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断 TWV分类系统旨在强调骨矿化、骨量和骨转换对骨质量的影响，,2018/12/8,肾性骨营养不良的分类,一：高转化性骨病（纤维囊性骨炎Osteitis fibrosa） 以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。 生化改变：血钙降低，血磷骨特异性碱性磷酸酶升高和血iPTH水平显著升高。 X线检查发现骨膜下吸收骨硬化等特征性表现。 骨活检可见破骨细胞和成骨细胞数目增加，骨的吸收和生成活跃，骨小梁出现大小不等的腔隙周围骨小梁纤维化面积0.5，骨矿化缺陷。,二：低转化型肾性骨病： 骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致。 生化检查：血钙正常，血磷升高，血铝通常也升高，而血清特异性碱性磷酸酶及iPTH水平常降低。 X线主要表现为假性骨折。 在关节处沉积引起疼痛和骨折 骨活检特征是骨的形成率降低，成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低，类骨质覆盖面积，总骨量变化不定,动力缺失性骨病指破骨和成骨活性及骨形成率均降低，多与高钙血症，维生素D过度抑制PTH分泌等有关。 生化检查表现为血清特异性碱性磷酸酶及iPTH水平大多正常或偏低。 骨组织学改变主要为骨细胞活性明显降低，类骨质覆盖面积不增加，总骨量减少，骨形成率低于正常 动力缺失性骨病能增加骨折和转移性钙化的风险。,低转化 高转化,KDIGO-2009 3.2章：CKD-MBD的诊断：骨,3.2.1. 在CKD3期5D的患者，存在如下但不限于以下各种情况下，进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸盐治疗前（未分级）。（生化等检查可以明确的骨病不行骨活检） 3.2.2. 有CKD-MBD证据的CKD3期5D患者，我们不建议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，BMD

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