cadasil病例分享与文献复习

1、CADASIL病例报道及文献复习,中山市中医院神经内科 王本国 王寅 杨楠,CADASIL,Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts & Leuko-encephalopathy,Inherited small vessel disease causing stroke and subcortical vascular dementia that starts in early adulthood and progresses over time. This is a nonatherosclerotic, nonamyloid angiopathy involving small arteries and capillaries of the brain and other organs. Caused by missense mutations in the Notch3 gene on chromosome 19p13.,Case Studies,Most reported cases f

2、rom Europe 105 people from 33 affected families Vascular risk factors are uncommon Mean age of initial symptom onset 36 + 12 years Migraine in 40% (28 + 11 yrs) Stroke/ TIA 43% (41 + 9 yrs) Depression 8% Cognitive decline 6% Seizure 3%,杨务辉，男性，44岁，ID:0223534 主诉：反复头晕头痛、四肢乏力7天余 2011-10-7 0:12由急诊拟“脑梗塞？”收入院。,病例资料,现病史：7天前无明显诱因出现头晕头痛，头晕呈晕沉感，头痛为左侧颞顶部放电样疼痛，每次持续数秒，伴四肢乏力，疲倦喜卧，无意识丧失、视物黑曚、发热恶寒、咳嗽咯痰、腹痛腹泻等，经休息后仍反复发作。 门诊CT：双侧半卵圆中心-放射冠及基底节区多发稍低密度灶，脑梗塞与其他脑白质病变鉴别，建议颅脑MRI进一步检查。,病例资料,既往史：无高血压、糖尿病、冠心病等病史。间断头痛 个人史：出生生

3、长于中山，生活环境可，无到过疫区。吸烟，1包/天，饮酒3-4量/天，10年余。无其他不良嗜好，无工毒物、粉尘、放射性物质接触史，无冶游史。 婚育史：适龄婚育，已育，子女及配偶均体健。 家族史：其弟患可疑脑梗塞病史。,病例资料,神清，反应稍迟钝，颅神经检查正常。 四肢肌力、肌张力对称正常，四肢深浅感觉检查正常，四肢未见肌肉萎缩及肌束颤动； 共济运动正常，双侧肱二头肌反射、肱三头肌腱、桡骨膜反射、双侧膝腱反射、跟腱反射(+)。 双罗索利莫征（+）、双掌颏反射()。,神经系统检查,血管彩超示：两侧颈动脉及血流未见明显异常。考虑右侧椎动脉颈段供血不足。右侧椎动脉血流速度稍快。 血液：血脂、血糖、糖化血红蛋白、风湿3项、自免12项、HIV、梅毒、HBV、免疫5项未见明显异常,病例资料,MR：1.右侧丘脑、内囊区脑梗塞（考虑亚急性期）。2.双侧大脑半卵圆中心及基底节区多发脱髓鞘。3.大枕大池。4.脑部MRA检查未见异常。 认知功能检查：MMSE 22 MoCA 20 肌电图：右侧正中神经腕部部分损害，考虑腕管综合征。,病例资料,头颅CT,MRI:DWI,病史补充： 杨志辉脑白质病及痴呆,青年脑梗塞

4、，无明显危险因素； 间断头痛病史； 认知功能障碍为主要临床表现； 家族中有一兄弟脑白质病、痴呆病史； 排除其它风湿、自身免疫病及血管炎； 进一步完善notch3基因检查明确有无CADASIL,诊断思路,分子遗传检查,Notch3 外显子杂合C.457CT 点突变,患者陈信洪，男性，55岁，ID:02253923 因“右侧肢体乏力6年，加重2月”于2012-9-6 10:11由门诊拟“脑梗塞”收入我科。,病例资料,病例资料,现病史：缘患者6年前无明显诱因突发右侧肢体乏力，可自行步行，于中山市人民医院住院，经治疗病情好转，遗留右侧肢体少许乏力，每于天气变化时右侧肢体乏力稍加重，可自行缓解，无规律服用药物。 2月前患者自觉右侧肢体乏力加重，下肢为主，偏瘫步态，间断有头晕，晕沉感，视物模糊，偶有饮水呛咳，无重影，无头痛、胸闷心悸、恶心呕吐、肢体抽搐等，遂来我院就诊 头部CT：1.双侧半卵圆中心脑梗塞；2.脑白质变性。由门诊拟“脑梗塞”收入院。,入院症见：患者神清，精神可，反应稍迟钝，言语基本清晰，右侧肢体乏力，可单独站立及行走，偏瘫步态，轻微头晕，晕沉感，无头痛、恶心呕吐、胸闷心悸、饮水呛咳、

5、视物重影、四肢抽搐、二便失禁等症状，平纳眠可，二便正常。,病例资料,既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病等病史。否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、输血及外伤史。否认有药物、食物过敏史。预防接种史不详。 个人史：出生生长于本地，生活条件一般。无工业毒物、粉尘、放射物接触史。无冶游史。无吸烟饮酒史。 婚育史：已婚已育，家人体健。 家族史：否认家族遗传病史。,病例资料,神清，理解力、记忆力、计算力下降； 右侧面部痛触觉稍减退，双侧额纹对称，右侧鼻唇沟轻微变浅。 右侧肢体肌张力稍增高，右上肢肌力5-级，右下肢肌力4级，右侧指鼻试验、跟膝胫试验稍欠稳准。 双侧腹壁反射减弱。直线行走稍欠稳。双侧Hoffmanns sign（+）、Rosslimos sign（+）、掌颏反射（+）。右侧Babinskis sign（+）、双划征（+）。,神经系统检查,血管彩超：颈动脉硬化。 实验室检查：空腹血糖 6.67mmol/L；同型半胱氨酸（Hcy）16.5 umol/L；TG：1.88mmol/L；糖化血红蛋白、梅毒2项、乙肝5项、大便3项未见异常。 尿液分析：尿糖2+；糖耐量检查：空腹葡萄糖5.91mmo

6、l/L，120min葡萄糖8.85mmol/L。 吞咽评估：障碍吞咽9级，可经口进食，但需临床观察指导。,辅助检查,颅脑MR：1.右侧半卵圆中心单发腔隙性脑梗塞（急性或亚急性期）。2.双侧半卵圆中心多发斑片状脑梗塞。3.脑萎缩，脑白质疏松。4.脑MRA检查脑动脉主干及大分支未见明显狭窄及扩张。 颈椎MR：颈椎退变，C4/5、5/6椎间盘变性，C5/6、6/7椎间盘突出。 认知功能评估：痴呆前期。,病例资料,MRI DWI,DWI T2及MRA,老年前期脑梗塞，反复2次脑梗死病史； 严重脑白质病，皮质下白质多发性腔隙性脑梗死； 认知功能障碍，轻度假性球麻痹； 糖耐量异常、血脂偏高，无严重血管病基础； 完善notch3基因检查明确有无CADASIL 不符合之处在于患者发病年龄偏大，无明显偏头痛病史，无家族史；,诊断思路,分子遗传学：NOTCH3点突变,CADASIL相关知识复习,CADASIL,最常见的单基因显性遗传性脑动脉病 发病年龄：成年 遗传特点：常染色体显性 致病基因：19p的Notch3基因 MRI特点：颞极白质疏松、腔隙性脑梗死 病理特点：动脉平滑肌细胞表面GOM,发病年龄,发

7、病平均年龄45岁 病程1030年 平均死亡年龄65岁，范围可介于3080岁,典型临床特点,多在中年发病，具有家系遗传性 临床主要症状为缺血性卒中、皮质下痴呆 先兆性偏头疼和精神症状,临床特点,偏头痛：高加索患者常有偏头痛发作； 首次发作时间早于卒中发作约10年，大约30岁，与性别无关； 发生率大约为20%30%；,临床特点,中风：大约80%的患者有多发性皮质下梗死表现，发作时间通常在4050岁； 部分表现为短暂性脑缺血发作（TIA） 部位主要在颞叶、顶叶、额叶白质，内囊、外囊、基底节和丘脑等,临床特点,部分病人可表现为4种腔隙性脑梗死症状，如纯运动性卒中，共济失调性偏瘫、纯感觉性卒中、感觉动物性卒中。 部分患者表现为后循环梗死的病理表现，如构音困难、共济失调、表达性言语困难、视野障碍等。 CADASIL的重要特点之一是约84%患者无高血压、糖尿病、高血脂等血管危险因素。,临床特点,进行性血管性痴呆和精神障碍：约30-60%患者表现为进行性痴呆，此为该病发展的一个阶段，例如注意力下降、认知障碍、记忆力下降伴假性球麻痹、步态困难、锥体束征阳性等。 约20%患者精神异常，如严重抑郁、躁狂、自

8、杀行为或自杀倾向。,临床特点,癫痫：少见，有报道一个法国家系45名患者中有3例为癫痫大发作。 一个意大利家庭并无CADASIL典型表现，仅以癫痫发作为主要表现。,CADASIL发病规律,检验检查,头颅MRI：MRI通常表现为大脑半球白质广泛长T1 、长T2异常信号，多位于皮层下、脑室周围，弓状纤维不累及，早期可散在、斑片状、逐渐进展并左右大脑半球近似对称。 基底节区可出现多发散在边界清晰的腔隙性脑梗死灶。 脑干可出现腔隙性梗死灶或边界欠清的白质病变。 小脑一般不受累及。,检验检查,外囊和胼胝体病变对于CADASIL的诊断具有较高的敏感性和特异性；,颞极受累对诊断CADASIL的敏感性和特异性亦可分别达到89 %和86%；,检验检查,检验检查,眼底检查可直接观察弥漫性视网膜动脉狭窄,典型病理改变是平滑肌细胞表面出现GOM,检验检查,DSA:CADASIL患者不适宜行脑血管造影。 有报道，16例患者作脑血管造影，11例发生并发症。 其中38%患者为一过性副反应，可逆性反应占19%，永久性反应占13%。 发生机制可能是Notch3基因突变导致血管超微结构功能改变，加之造影剂毒性反应诱发,谨慎

9、DSA检查,基因改变,1993年，Tournier-lasserve等首次从两个法国CADASIL家系中将CADASIL基因定位于19q12，即在D19S199到D19S226的2cM区域上。进一步用微小卫星标志物D19S885，D19S253，D19S923和D19S929分析发现CADASIL基因位于着丝点区域D19S253，端粒区域位于D19S929。 1996年，确定CADASIL缺陷基因为Notch3基因。Notch 3基因主要编码高度保守跨膜受体，并参与胚胎发育过程中特异性细胞死亡过程。它包含33个外显子，编码一个2321氨基酸的跨膜蛋白，其细胞外结构域包含有34个EGF重复片段。,基因改变,德国和法国的研究为75%的突变在3和4 外显子 意大利患者多数在11号外显子，18%在4号外显子 Dotti MT J Neurol Neurosurg精神病学.2005;76(5):736-8,基因突变,外显子4突变 英国73% 德国58.3% 意大利18。 中国大陆28.6%，外显子3最多，其次为4。 中国大陆应先测外显子3和4，其次是6和11。,脑外器官受累,早发心肌梗死以及视神经的损害 周围神经损害 肾脏的损害 免疫功能异常,鉴别诊断,隐性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(Maeda综合征)：发病年龄比CADASIL 略早, 多在25-30岁发病, 具有常染色体隐性遗传特点, 家族中有近亲结婚史, 患者多有秃头和腰痛症状, 出现进行性智能障碍、锥体束征及假性延髓麻痹。 MRI检查可以发现脑白质多灶性或融合性病灶。病理检查发现严重的动脉硬化, 血管内膜纤维增生、中层玻璃样变、内弹力板分裂和肥厚, 导致管腔向心性狭窄。 血管平滑肌细胞表面无GOM,鉴别诊断,皮质下动脉硬化脑病：多在中、老年人分散发病。临床特点为阶梯性发展的痴呆以及反复出现的脑卒中发作, 有长期严重的高血压病史。 MRI检查可以发现脑室周围白质弥漫性损害, 也可以发现基底节、丘脑、脑干梗死改变, 一般没有双侧颞极的白质损害。 外周血管病理检查可以发现高血压小动脉硬化导致的内膜肥厚； 血管平滑肌细胞表面无GOM；,鉴别诊断,多发性硬化： 临床上常把CADASIL 误诊为多发性硬化, 而较少把多发性硬化误为CADASIL。多发性硬化多在青春期或成年早期分散发病, 病程进

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