生物材料与宿主相互作用ii

1、生物材料工程导论 林萍华教授课题组 生物材料与宿主的相互 作用 郭超 主要内容 生物材料与蛋白质的相互作用 细胞与细胞外基质的相互作用 材料反应和宿主反应 生物材料与血液的相互作用 炎症与免疫 其它宿主反应 生物材料与宿主的相互作用 材料反应和宿主反应生物材料与宿主的相互作用 材料反应和宿主反应生物材料与宿主的相互作用 材料反应(biomaterials response) 活体系统对材料的作用/材料对活体 系统的反应 宿主反应(host response) 材料对活体系统的作用/活体系统 对材料的反应 材料反应和宿主反应生物材料与宿主的相互作用 典型材料反应 金属腐蚀 材料反应和宿主反应典型材料反应 局部腐蚀：金属材料表面不同区域腐蚀破坏深度的差别远 远超过平均深度 点腐蚀(pitting corrosion) 缝隙腐蚀(crevice corrosion) 晶间腐蚀(intergranular corrosion) 材料反应和宿主反应典型材料反应 聚合物降解 材料反应和宿主反应典型材料反应 宿主反应 宿主反应的类型 按照程期分类：急性反应、慢性反应 按照发生部位分类：局部反应、全身

2、反应 按照反应类型分类：组织反应、血液反应、免疫反应 宿主反应的特点 宿主反应可以是消极的，也可以是积极的 所有植入材料均不可避免的引起宿主反应，没有绝对 “惰性”的生物材料 材料反应和宿主反应宿主反应 生物材料植入体内后的宿主反应 材料反应和宿主反应宿主反应 生物材料植入人体后的一系列宿主反应 损伤(injury) 血液-生物材料相互作用(blood-material interaction) 形成临时基质 (provisional matrix formation) 急性炎症(acute inflammation) 慢性炎症(chronic inflammation) 肉芽组织(granulation tissue) 异物反应(foreign-body reaction) 纤维化/纤维囊发展(fibrosis/fibrous capsule development) 材料反应和宿主反应宿主反应 材料反应和宿主反应宿主反应 植入过程导致组织/器官损伤 损伤+人体的自我平衡机制导致愈合过程发生 宿主反应程度的影响因素 损伤程度 血液-生物材料相互作用 炎症反应程度 材料反应和宿主反应宿

3、主反应 生物材料-血液相互作用 生物材料与血液的相互作用 生物材料-血液相互作用 蛋白质吸附 血小板和白细胞的激 活/粘附 凝血系统激活 补体激活 蛋白质吸附 第一步宿主反应是血清蛋白和植入设备/材料的非 特异性相互作用 生物材料表面的生物效应(形成血栓、补体激活、炎症 反应、细胞粘附和感染等)均和蛋白质在固体表面的吸 附现象密切相关 外来合成材料只有在与溶解蛋白第一次相互作用后才获 得生物活性 能够与细胞发生吸附的蛋白质粘附到材料表面，使惰 性无血栓形成特性的多聚体转化为有生物活性的表面 生物材料可以选择性的吸附某些蛋白质以提高细胞/ 组织的附着和活性，也可以不吸附蛋白质以抑制与组 织的相互作用 生物材料与血液的相互作用蛋白质吸附 材料植入后可能导致微环境变化，从而改变周围蛋白质 的构象和功能。和生物材料表面相互作用时，蛋白质也 可能经历形状变化并损失部分活性 pH值和离子强度变化 在数秒至数分钟，材料表面大部分位置吸附单层蛋白质 细胞主要“看到”的是蛋白质层，而不是实际的生物 材料表面 最容易吸附到生物材料表面的蛋白质免疫球蛋白、 白蛋白和纤维蛋白原 免疫球蛋白激活补体系统，并促进

4、单核细胞粘附到生 物材料表面 生物材料与血液的相互作用蛋白质吸附 白蛋白是血清和血浆中最丰富的蛋白质，具有很高的 流动性，在生物材料和人体接触的第一阶段/体液接 触阶段占主导地位 白蛋白可以阻止血液中其它蛋白质的吸附，防止形成 血栓钝化剂 白蛋白也能够减弱炎症反应，降低血小板粘附 纤维蛋白原能够刺激血栓形成、血小板粘附、激活炎 症和细菌定植，对介导炎性细胞在植入生物材料表面 短期积累非常重要 Vroman效应作用下，生物材料表面最终吸附的蛋白 质往往是纤维蛋白原 生物材料与血液的相互作用蛋白质吸附 根据Vroman效应原理，即使在生物材料表面预先吸 附特定蛋白，也可能在植入体内后被其它吸附到生物 材料表面的蛋白代替 除了纤维蛋白原，血浆中的纤维连接蛋白、玻璃体结 合蛋白、VIII因子等蛋白质也对血小板有强烈粘附性 界面上粘附蛋白的聚集、局限和固定效应强化了受体 -粘附蛋白间的相互作用 血小板具有的受体(IIb/IIIa与IbIX)可以特异的结合一 些血浆蛋白来介导粘附 生物材料与血液的相互作用蛋白质吸附 蛋白质层结构和组成的决定因素生物材料 表面的理化性质 亲/疏水性 表面电荷密度 氢

5、键特性 表面链的运动性 这些特性决定了血浆蛋白的吸附分布图和随后的细胞 粘附、激活过程 生物材料与血液的相互作用蛋白质吸附 血液是血浆(一种水、盐和蛋 白质的溶液)、各种细胞和血小 板(生物活性细胞物)的混合物 所有血细胞均来源于骨髓中 的多能造血干细胞(pluripotent hematopoietic stem cell, PHSCs) 血液的体积组成 血液的组成 生物材料与血液的相互作用血液的组成 兔骨髓 图右下角可见一条大静脉，小静脉则 贯穿骨髓，许多小的圆形物是细胞 生物材料与血液的相互作用血液的组成 PHSCs可以复制 或者分化成两种新 的干细胞：淋巴样 干细胞和骨髓样干 细胞 淋巴样干细胞迁 移到淋巴系统，最 终产生淋巴系统的 白细胞 骨髓样干细胞保 留在骨髓中并产生 携带氧的红细胞、 血小板及人体抵抗 外物入侵的白细胞 生物材料与血液的相互作用血液的组成 循环血流 图中存在众多的红细胞、 三个白细胞以及大量散布 在红细胞周围的血小板 生物材料与血液的相互作用血液的组成 血液中的各种细胞 A.淋巴细胞(lymphocyte) B. 单核细胞(monocyte) C. 中性

6、粒细胞(nutrophil) D. 嗜酸细胞(eosinophil) E. 嗜碱细胞(basophil) Arrow. 血小板(platelet) E. 红细胞(erythrocyte) 生物材料与血液的相互作用血液的组成 生物材料与血液的相互作用血液的组成 血小板形成 图中部的巨核细胞分裂成许 多血小板(黑的小点)。其它 可见的细胞是红细胞 生物材料与血液的相互作用血液的组成 人血小板的显微图像，可以看见 深色、圆的细胞质的粒 血小板的结构 生物材料与血液的相互作用血液的组成 凝血 止血作用 血管痉挛(血管收缩) 使血液流动停止或显著降低血液流动 形成止血血栓 可溶性纤维蛋白原转变为不溶性纤维蛋白,形成凝血 块 生物材料与血液的相互作用凝血 血小板通过伪足粘附到表面上。一旦粘附，血小板释放血 小板因子4(PF4)、血小板球蛋白(bTG)和二磷酸腺苷(ADP)。 通过血小板因子和血小板的促凝血活动产生凝血酶 (thrombin)，合成血栓素A2(TxA2)。ADP、TxA2和凝血酶促 使附近的血小板继续粘附 生物材料与血液的相互作用凝血 血栓的形成 生物材料植入后，内皮和内层损坏，损伤

7、的胶原 纤维、内皮细胞和平滑肌细胞暴露在血液中，血 小板开始粘附在它们上面，并且形状变得不规则 生物材料与血液的相互作用凝血 粘附的血小板通过焦点接触(focal contact)的协调 作用将细胞中储存的小颗粒释放到胞外环境中 生物材料与血液的相互作用凝血 血小板的这种脱粒行为增加了表面的受体表达并 使其它血小板在趋化性(沿化学梯度方向进行迁 移)作用下到达伤口处 生物材料与血液的相互作用凝血 血小板通过纤维蛋白桥进行聚集，形成血小板栓 子并降低血流的速度 生物材料与血液的相互作用凝血 当X因子把血浆蛋白的凝血素转变为凝血酶时， 血小板表面激活凝血因子的级联化学反应 凝血酶粘结纤维蛋白原形成不溶性的丝状纤维蛋 白，该蛋白交联血小板凝块形成血栓或凝块 生物材料与血液的相互作用凝血 猪动脉 (a)未损伤的动脉；(b)在损伤 的动脉部位形成凝血，网状的 丝为纤维蛋白，在生物材料表 面可见大量的聚集成团的血小 板，尺寸较大的红细胞也被捕 集到凝血块中 生物材料与血液的相互作用凝血 在导管表面形成凝血块 导管材料的血液相容性非常重要，虽然许多导管与血液接 触的时间相对较短，但是血流的流体剪切应

8、力和导管在血 管腔里移动时的擦刮作用可能使导管表面形成的血栓脱落 而产生危险的栓子。本图所示的导管由聚氨基甲酸乙酯材 料制成，表面经臭氧和丙烯酸处理 生物材料与血液的相互作用凝血 血栓 红色为红血细胞，蓝色为血小板，黄色为血纤维 生物材料与血液的相互作用凝血 生物材料与血液的相互作用凝血 血小板促进血栓形成的机制 第一个机制是血小板中花生四烯酸级联释放一些 化学物质而影响随后的蛋白质聚集和血小板栓子 的形成 血小板中花生四烯酸级联的 主要构成 促进血小板聚集的反应产物 标识为#，阻止血小板聚集 的产物标识为* 生物材料与血液的相互作用凝血 第二个机制是血小板因子对丝状纤维蛋白形成的 促进作用 生物材料与血液的相互作用凝血 凝血是凝血因子级联 化学反应的结果。通过 非活化凝血因子产生活 化并进而活化其它惰性 凝血因子，反应迅速加 速而形成有效栓塞，从 而活化血小板，形成纤 维并达到止血作用 凝血有内源性和外源 性两条途径，最终两条 途径汇合成共同途径： 在凝血酶的作用下，纤 维蛋白原形成不可溶的 纤维蛋白凝胶 生物材料与血液的相互作用凝血 例心脏瓣膜移植与凝血 一名患者需要替换冠状心脏瓣

9、膜。心脏外科医生 决定用一个热解碳斜碟状机械瓣膜来修补，这是 患者最理想的选择。阐述由于植入可能引起的血 液凝固形成机制 为了减少心脏瓣膜植入引起的血栓症，患者在植 入期间将接受抗凝血药物治疗服用肝素。肝 素治疗会增加还是减少患者凝血时间 生物材料与血液的相互作用凝血 许多机制都可能引发凝血 例如，植入物连接处的血流情况或植入物的表面性质能促 进细胞的破坏和破裂，导致组织因子释放。组织因子与磷 脂膜上的因子VII结合启动外源性途径。该结合还会引发 更多反应，使因子X转变为Xa，启动共同途径 另外，血管性血友病因子(Von Willebrand Factor, vWF)可 以吸附到生物材料表面并且结合到血小板表面的受体上。 vWF与受体的结合将导致钙离子快速流入血小板，活化血 小板。活化后的血小板能释放多种化学介质促进周围血小 板附着和活化从而形成一个血小板聚集体。如果吸附在热 解碳表面的蛋白质带负电荷，内源性途径将被启动。此后 将启动一系列转变并引发共同途径和血栓形成 由上可知，患者应该积极小心的避免割伤和插伤 生物材料与血液的相互作用凝血 肝素治疗可以延长患者血液凝结的时间，阻止凝血反应 由于具有带强负电荷的理化特性，肝素能干扰凝血过程的 许多环节，在体内外都有抗凝血作用。肝素的作用机制主 要是通过与抗凝血酶III结合，增强后者对活化的凝血因子 II、IX、X、XI和XII的抑制作用，通过阻止血小板凝集和 破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血 酶；抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白等一系列 作用达到抗凝血效果 生物材料与血液的相互作用凝血 纤溶过程 在凝血过程中，循环血液中的纤溶酶原蛋白质被 捕捉到凝血块上。在损伤的12天内，损伤组织释 放组织纤溶酶原激活物，将纤溶酶原转变成纤维 蛋白溶酶，从而消化凝块的丝状纤维蛋白及其它 凝血剂 生物材料与血液的相互作用纤溶过程 炎症 炎症是具有血管系统的活体组织对致炎因子所发 生的防御为主的反应，中心环节是血管反应 炎症和免疫炎症 炎症是创伤愈合的必要阶段 目标：毁坏或延缓异体活动，启动治愈过程 机制

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