基因组序列信息分析 吕合作

1、基因组序列信息分析,吕合作,教学目的要求,掌握：一些与基因组序列分析有关的基本概念 1.HGP 2.基因组 3.基因组学 4.结构基因组学 5.功能基因组学 熟悉：HGP的主要任务及内容 功能基因组学的主要研究内容及策略 了解：与基因组序列分析有关的一些大型公用数据库,6.比较基因组学 7.物理图 8.遗传图 9.SNPs,什么是基因组(genome)?,泛指一个有生命体、病毒或细胞器的全部遗传物质；在真核生物，基因组是指一套染色体（单倍体）DNA。 基因组有两层意义：遗传物质和遗传信息。 要揭开生命的奥秘，就需要从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。,基因组学（genomics）,就是发展和应用DNA制图、测序新技术以及计算机程序，分析生命体（包括人类）全部基因组结构及功能。 即：对物种的所有基因进行定位、作图、测序和功能分析,基因组学研究的最终目标,获得生物体全部基因组序列 鉴定所有基因的功能 明确基因之间的相互作用关系 阐明基因组的进化规律,基因组学的研究内容,结构基因组学 功能基因组学 (后基因组学) 蛋白质组学,基因定位 基因组作图 测定核苷酸序列,

2、基因的识别、鉴定、克隆 基因结构、功能及其相互关系 基因表达调控的研究,鉴定蛋白质的产生过程、结构、功能和相互作用方式,一、结构基因组学,结构基因组学(structural genomics)是通过人类基因组计划(human genome project,HGP)的实施来完成的。 HGP是1986年由美国学者提出，世界各国展开合作研究的项目。其主要研究内容包括：人类基因组遗传学作图；染色体物理图谱制作；人类基因组全序列测定 HGP的内容就是制作高分辨率的人类遗传图和物理图，最终完成人类和其它重要模式生物全部基因组DNA序列测定，因此HGP属于结构基因组学范畴。,HGP主要任务及内容,遗传图,物理图,指基因根据重组频率在染色体上的线性排列或分布。以遗传标志（如微卫星）为“路标”，以遗传学（重组）距离为图距的基因组图。图距单位为分摩尔根（cM），在人类，1 cM相当于106的DNA碱基对。,指染色体上诸如限制性内切核酸酶识别位点，或序列标志位点STSs）等的位置图。以DNA序列长度(Mb或kb)为图距，以STS为位标,最精确和最终的物理图就是DNA序列图,Sequence-Tagged S

3、ite (STS),人类基因组作图,微卫星标记（microsatellite），又称为短串联重复序列(simple tandem repeats,STRs)或简单重复序列（simple sequence repeats），是均匀分布于真核生物基因组中的简单重复序列，由26个核苷酸的串联重复片段构成,遗传学（重组）距离：在减数分裂事件中，两个位点之间进行交换重组的百分率，1 %重组率称为1 cM 。,描述染色体上限制性内切酶切割位点之间距离和顺序的图谱。对小区域(kb量级)的精细结构作图,限制性图谱,细胞遗传学图,对104 kb长度量级的区域作图,STS含量图,放射杂交图,cytogenetic map,STS 含 量 图, 所用的STS标记物是通过PCR测定的； STS与一个大的插入克隆基因库反应，如YAC/BAC/粘粒 分辨率和STS覆盖度决定因子： STS密度、克隆群体大小及克隆文库深度 制图简单使用较多的STS含量图： 巴黎的CEPH(Center; Etudes du Ploymorphisme Humain)中的YAC库10覆盖率,插入片段约1Mb,放射杂交图（对片段DNA的

4、断点作图）,致死剂量 射线,人体细胞系,Chr DNA分成片段,仓鼠细胞系,杂合细胞系,繁殖期间, 人/鼠细胞杂合体随机丢失人类chr片段, 这样100个或更多杂合细胞系克隆体中, 每个都含有不同数量的人类chr片段, 筛选生长后, 就可形成一套杂合组供制图实验使用。, NCBI Entrez 的染色体图谱 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Database/index.html 人类基因组、鼠类、果蝇、线虫及一些原生动物图谱 例：人类Y 染色体物理图谱,大型公用数据库中的基因组图谱, GDB（The Genome Database）的浏览染色体图谱 美国约翰.霍普金斯大学基因组数据库 http:/gdbwww.gdb.org/ 国内镜像：北京大学 http:/ 点击“Other_Search_Option” 例：人类Y 染色体物理图谱,整条chr,Chr区域,from 和 to中输入2个细胞遗传学带或基因标记物的名称,选 “Pop-up”, Whitehead Institute (WI) 提供的人类物理图谱 The Whitehead Institute/MIT

5、 Center for Genome Research 是2张基因组范围物理图谱。其中1张 是STS含量图(YAC 的 1万个标记物)，另一张是放射杂交图(约1.2万标记物) 。 http:/www.wi.mit.edu/ “Human Physical Mapping Project” (人类物理图谱项目) “感兴趣图” “ Pop-up ”, The Whitehead Institute/MIT Center for Genome Research （分辨率1.1 cm） “Mouse Genetic and Physical Mapping Project” (鼠类基因图和物理图谱项目) “鼠类STS物理图谱” European Collaborative Interspecific Laboratory（分辨率0.3 cm） http:/ The Mouse Genome Database (MGD) http:/www.jax.org/ “Mouse Genome Informatics ” “Mouse Genome Database ”,鼠类图谱来源, 基因组比较 比较

6、基因组学:在基因组图谱和序列分析的基础上，对已知基因和基因的结构进行比较，了解基因的功能，表达调控机制和物种进化过程的学科 SNP 预测,人类和鼠类公共物理图谱数据库使用,SNP是Single Nucleotide Polymorphism的缩写，即单核苷酸多态性。如果一个碱基位置发生的变异在1%以上的人群存在，这个位点就被定义为SNP,SNP在人类遗传学研究中有重要的意义, 首先，一组SNP发生在蛋白质编码区。特定的SNP等位基因可被认为是人类遗传疾病的致病因子。在个体中筛选这类等位基因可检查其对疾病的遗传易感性。 其次，SNP可作为遗传作图研究中的遗传标记帮助定位和鉴定功能基因。推算3000个双等位SNP标记将足够进行人类全基因组作图。10万或更多SNP能够在更大群体中进行有效的遗传作图研究。, 通过HGP获得的广泛基因组信息组成了结构基因组学的基本内容，是开展功能基因组学的研究的基础；同时为详尽研究每一个单基因遗传病提供“平台”，并将成为复杂的多基因遗传病研究的发端。,http:/ genomics）。,（一）鉴定DNA序列中的基因 （二）同源搜索设计基因功能 （三）实验性设计基因功能 （四）描述基因表达模式,主要具体内容包括以下方面,功能基因组学研究策略及主要内容,

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