治疗血栓性疾病药物的研究进展

1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果治疗血栓性疾病药物的研究进展 【关键词】 血 栓 药 物 研究 进展 近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生率不断上升，虽然抗血栓药物在开发 应用 和临床 治疗 方面都取得了很大进展，已基本能有效地预防和治疗血栓，但静脉血栓栓塞及心肌梗死等仍然有较高的致死率。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的 发展 及其在溶栓药物开发方面的应用，使得抗血栓治疗的药物主要分为抗凝血药物、抗血小板类药物和溶血栓药三大类。笔者就近年来国内外临床使用抗血栓药物的状况作一综述。 1 抗凝血药物 抗凝血药物是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，临床应用主要有肝素类、香豆素类抗凝剂、藻酸双酯钠、水蛭素、重组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁、Exanta等。其中重组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁、Exanta为近年发展的新型直接凝血酶抑制剂。 重组水蛭素(recomlbinant hirudin，desirudin，lepirudin，r-HRD

2、)：1999年德国和英国率先上市。重组水蛭素是我国“八五”和“九五”攻关项目,现已完成中试发酵。我国生产的重组水蛭素属HV-2序列，但经改造第47位Asp换成Lys,且重组水蛭素中没有硫酸酯，不仅比例大大提高，而且较水蛭素的出血不良反应发生率低,重组水蛭素是迄今发现的最强的凝血酶的抑制剂，因而临床应用较广，FDA已批准用于HIT综合征的治疗，现临床主要用于急性冠脉综合征、急性心肌梗死、冠脉内介入治疗、肝素引起的血小板减少症和防止深静脉血栓形成，并在血液透析和体外循环中作为抗凝剂使用。重组水蛭素的并发症为出血现象，其发生率与剂量有关。r-HRD虽然为蛋白质物质，但分子量较小，免疫原性较弱，尚未有抗体产生的报道1。 方达 帕鲁Fondaparinux sodium(arixtra)：XX年12月通过FDA认证，为塞诺菲和欧加农公司共同开发的新代抗血栓制剂，为人工合成的戊糖类物质，它是特异性地抑制血液凝集级联中的Xa因子而最终显现抗凝血效应的。主要用于降低髋骨骨折或髋及膝关节置换整形术后的血块凝集危险，是首个获准用于上述手术的合成抗凝药物。还可用于肺血栓的治疗，在体内方达帕鲁和AT特异性结合

3、，并抑制凝血因子Xa的活性，防止血栓的形成。血液清除t1/2为1321h ，每日注射1次即可。般患者注射时不需要进行常规凝血监测。当冶疗浓度小于2mg/L，它与目标蛋白的结合率大于94，在该范围内与血浆蛋白是非特异性结合。因fondaparinux sodium是化学合成类药物，无需考虑被污染的 问题 。作用时间比低分子肝素长，而且不引起血小板减少症2。死亡危险率也相对降低56，还能降低致命性肺栓塞(PE)的发生率。现正进行期临床实验3。 阿加曲班：最近已被FDA批准在临床上使用，为选择性的直接凝血酶抑制剂，与凝血酶的活性部位呈立体性结合，快速、选择性、可逆性的阻断凝血酶导致纤维蛋白生成、血小板凝集以及血管收缩。还可抑制凝血酶导致的凝血因子的活化作用，使血栓更容易接受纤溶酶的作用，促使血栓溶解。临床表明阿加曲班经肝脏代谢，给药24h内，原形药物经尿液及粪便的排泄率分别为23%，12%。在24例肾功能各不相同的志愿者中，以/min/kg的速度持续静脉输注本品4h，肌酐清除率与aPTT稳态比率之间的变化趋势较小。但肌酐清除率、aPTT及ACT的有效半衰期均无显著变化趋势。表明阿加曲班对肾功

4、能不全的患者 影响 很小，可安全应用于肾损害患者，在HIT、HITTS患者是首选的药物4。 Exanta(ximelagatran，melagatran) 阿斯利康公司(AstraZeneca)的Exanta为直接凝血酶抑制剂用于预防矫形术后的深部静脉栓塞和预防心肌梗死、肺栓塞和中风。5Exanta的期临床研究EXPRESS的结果表明该药在预防大静脉栓塞 (VTE)的疗效较依诺肝素更为显著，使危险率相对降低3，且当Exanta与阿司匹林合用时，使死亡、复发性心脏病以及严重胸痛的发生率降低了24。阿斯利康公司公布的临床试验结果表明，Exanta能够将死亡、心血管突发事件以及中风发生率减低34%。Esteem研究的数据表明，Exanta会影响肝脏的功能，转氨酶会在服药 1周后开始升高。持续I2个月，然后经13个月恢复到正常水平。研究者指出每天2次，每次24mg对于患者来说是安全有效的，不同剂量的Exanta的效果没有显著性差异。 2 抗血小板药物 具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成，可以有效防止心血管疾病的发生，并可延长患者的生存期。近年来随着人们对冠状动脉粥样硬化性心

5、脏病，特别是急性冠脉综合症和支架植入后血栓形成机制的深入了解，抗血小板药物得到越加广泛的应用。根据其作用机制分为2类：抑制血小板代谢类药物和血小板膜GPba受体拮抗剂。 GPba为血小板膜上的纤维蛋白原受体，其受体拮抗剂为一类新型抗血栓药。在治疗心肌梗死时可增加血栓的溶解速度，减轻血栓栓塞脑缺血造成的组织损伤，并可增加再灌注的次数。GPba受体拮抗剂可将血栓患者的死亡和心肌梗死的危险性分别下降34和416。该类药物已成为当前抗血栓药物的研究热点。经FDA批准的有7：阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班、奥扎格雷、氯苄吡啶等，还有一些药物尚处于基础研究阶段。 .1 阿昔单抗(abEiximab，reopro，c7E3)：1994年FDA批准用于临床。阿昔单抗是小鼠单克隆抗体，经证实能抑制纤维蛋白原与血小板的结合，为了避免其抗原性，将该单克隆抗体的Fc段去掉，其Fab片段与人Ig的恒定区连接，形成嵌合体，得到c7E3，即阿昔单抗。c7E3会导致出血倾向，在临床上用阿昔单抗与低剂量的瑞替普酶联合用于血栓的治疗，效果较好8。阿昔单抗是嵌合的人鼠单克隆抗体，虽已减低免疫原性，但仍有小部分患者对阿昔单抗产

6、生了抗体。另有报道阿昔单抗可致伪血小板减少症的发生，其原因可能是EDTA(同该药一起使用的抗凝剂)改变了血小板表面糖蛋白Iib的构象，暴露出抗原决定簇而识别自身抗体引起凝集。在伪血小板减少症得到控制后，仍可进行抗凝与抗血小板的治疗9。 .2 埃替巴肽(eptifibatide，integfilin)：埃替巴肽是人工合成的环状七肽，含有血小板膜GP b。受体特异识别的Lys-Glu-Asn序列(类似于纤维蛋白原)，抑制血小板膜GPba受体与纤维蛋白原的结合。可用于治疗患有无Q波心肌梗死的患者，也可用于预防PT- CA术后缺血性并发症的发生。该药有口服和注射两种制剂。静脉用药5min后，血浆浓度达峰值。用药46h后，血浆浓度达稳定值。当其静脉推注在90时，血浆浓度峰值与剂量成正相关。埃替巴肽的血浆浓度与其抗血小板聚集作用成正相关，它进入血液循环后，25药物与血浆蛋白相结合。埃替巴肽主要经肾脏排泄，其tl2为1。严重肾功能不全患者药物清除速度减慢，老年人药物清除速度略有减慢，血液透析可增加药物清除10。常见不良反应为出血，较轻微，大多数局限在血管穿刺处或静脉补液处。其他不良反应有低血压，但不

7、严重。 .3 替罗非班(tirofiban，aggrastat，tirofibanhydmchloride) 为化学合成的非肽类药。它有两种作用：一是通过对磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)的抑制来抗血栓，其选择性较强，替罗非班t1/2约2h，约65通过肾排泄。在复发中风研究中，可显著降低急性、亚急性缺血并发症的发生。二是可使凝血酶活化，进而选择性的激活单核血小板的粘附作用，引起组织因子释放，而启动凝血。并促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白11，所以在冠状动脉腔内成形术PTCA术后使用该药可防止出血现象的发生，其不良反应较少。 目前 还有lotrifiban和Foxlfiban等正在进行临床试验。 3 溶栓药 又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而促进溶栓。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的 发展 ，针对一代、二代溶栓药纤维蛋白特异性差异，体内半衰期短，需大剂量连续用药等弊端进行改造，致力于 应用 蛋白质工程开发出三代溶栓药。此类药的优点可使其滴注的速度更快，专一性更强。它们都是通过对组织型纤溶酶原激活剂进行蛋白质工程技术的改造获得12。 目前 ，利用基因工程手段根据

8、不同目的构建各种突变体、嵌合体和双特异性制剂成为近年来 研究 的热点。 .1 瑞替普酶(retepase，rt-PA) 1996年通过FDA认证。Rt-PA是t-PA的突变体，由德国Bochringer MannhEim公司利用基闪定点突变克隆技术，在Ecoli中表达获得。在体外rt-PA与纤维蛋白的结合力很低，但在体内对纤维蛋白具有选择性，它有较长的t1/2，无抗原性，是种长效、专一性强的抗血栓药物。 .2 兰替竹酶(1anoteplase，NPA) 布迈施贵宝公司(BMS)采用重组DNA技术生产，是t-PA的中间缺失突变体衍生物。在用药时加入甘露醇可将t1/2延长至37min，具有纤维蛋白特异性而没有抗原性。TIME-2试验证明兰替竹酶与阿替普酶的作用相似，但脑溢血的比率较高，因而不适合老年人及女性患者使用13。 .3 孟替普酶：日本EIsai筑波研究所开发，为单弹丸药。t1/2为23min，无致命性出血的危险。孟替普酶不依赖于PAI -1的活性而独立作用。由于传统的溶栓 治疗 能够促进PAI -1活性，导致血管再堵塞，因此，在心肌梗死患者接受冠脉血管成形术和孟替普酶联合治疗的安全

9、性和有效性方面还存在争议。 .4 帕米普酶：日本Yamanouchi公司开发，是t-PA的突变体，其溶栓效果比阿替普酶强，t1/2为3047min。 .5 替尼普酶 勃林格英汉姆基因技术公司生产经欧共体批准的新型抗血栓单弹丸药。是t-PA3个位点的突变体，导致血浆清除率降低了8倍，增加了抗PAI-1的活性，与纤维蛋白的亲和力增加。t1/2延长为1519min，抗2-抗纤溶酶的活性提高。具有纤维蛋白特异性而无抗原性。给药方便简捷，可用于心肌梗死患者入院前治疗。慢性患者用此药治疗1年，使死亡率降低了%。 .6 安克洛酶：蛇毒蛋白酶，在英国上市，可降低血液粘稠度，虽然用药前3h疗效不如t-PA，但是在发病6h内用药会使疗效改善，降低颅内出血发病率。 .7 降纤酶：以 中国 蝮蛇毒为原料提纯的一种单一成分酶制剂，能直接作用于纤维蛋白原链，分解纤维蛋白原，抑制血栓形成，并诱发组织型纤溶酶原激活物释放，增强t-PA的作用，促进纤溶酶的生成进而溶解血栓。同时降纤酶还具有降低血粘度、抑制红细胞聚集、降低血管阻力、改善微循环等作用。 .8 DSPA-1：DSPA-1是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶酶原激活物，为单弹丸药。已经进入期临床试验。本品是一种天然溶栓药，可以用重组技术在哺乳动物细胞中生产，溶栓能力与t-PA相同，但有更高的纤维蛋白特异性，t1/2为。由于来自动物，故有抗原性，在动物模型中，已发现有抗体形成14。 总之，目前治疗血栓药物的缺点是t1/2短，需要长时间点滴，其有效率最高仅为75%，在体内易降解血中的血浆蛋白，且价格昂贵等，寻找新的溶栓药物成为国内外医药界的研究热点。理想的抗血栓药应当是有效、安全、给

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