国家自然基金标书-环境代谢因素致高血压机制及其干预措施的研究

1、项目名称：环境代谢因素致高血压机制及其干预措施的研究首席科学家：祝之明 中国人民解放军第三军医大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：总后勤部卫生部 重庆市科委一、关键科学问题及研究内容（一）拟解决的关键科学问题本项目拟解决的关键科学问题：环境代谢因素致高血压前期进展为高血压的机制及有效干预措施。该关键科学问题的提出，是基于近年我国流行病学和临床实践对高血压发生、发展及转归的新认识以及提出的实际问题，即进一步明确以高盐等为代表的环境因素和以肥胖为主的代谢因素已成为高血压前期(血压120-139/80-89mmHg)的主要危险因素，深入阐明其导致血压升高和血压调控器官损害的机制，侧重环境代谢危险因素的控制，探索建立新的早期干预策略。达到上述目标有赖于对高血压前期研究的突破，明确其前期病变特征及探索新的防治策略 (图1)。图1. 关键科学问题（二）主要研究内容本研究拟从高血压前期入手，围绕环境代谢因素致高血压这一主线，充分应用研究团队已建立的若干大样本的高血压流行病学监测人群，高血压病人临床研究基地及已具备的多种高血压动物模型，开展多系统多层次的高血压发病机制和干预策略研究。为此

2、，本研究统一釆用公认的高盐所致高血压作为环境因素诱导的动物研究模型，和高脂诱导的肥胖作为代谢因素诱导的动物研究模型，以血压升高10-20mmHg，但未达到高血压的标准，确定为高血压前期动物模型复制成功。并以自发性高血压大鼠和盐敏感大鼠作为对照，一些相关的转基因和基因敲除动物模型作为机制研究的补充。同时确立高血压前期人群的选择标准，血压为120-139/80-89 mmHg，且无心肾血管损害者，肥胖标准按2011年中国高血压指南确定，人体盐敏感性按国外公认检测方法判定，根据需要，高血压和高血压合并肥胖病人作为对照。本项目拟从以下三个方面开展研究。第一部分 环境代谢因素致高血压前期病变的始动因素研究本部分重点研究环境因素(高盐)和代谢因素(肥胖)能导致哪些高血压易感基因和抗高血压基因变化，建立高血压早期预警体系，寻找早期诊断、危险分层的策略及临床干预的方向；揭示环境代谢因素如何作用于炎症/免疫信号通路，导致血压调控器官(心肾血管)早期损害，从而启动高血压的发生发展。1应用临床流行病学及群体遗传学分析方法，以高血压前期人群为主要研究对象，正常人群和高血压人群为对照，重点研究高盐摄入和肥胖对脂

3、肪代谢、盐代谢、炎症通路、花生四烯酸和多巴胺系统等相关基因的作用，明确环境代谢因素对高血压易感基因和抗高血压基因的作用及机制。2应用环境代谢因素诱导的动物模型，利用细胞分子生物学、生化与分子药理、病理生理、组织形态学等相关技术平台，研究炎症免疫相关转录因子及信号通路和抗高血压因子（表氧化酶和多巴胺受体）在启动血压升高和损害血压调控靶器官中的作用及机制。3依据炎症免疫机制和环境代谢因素与易感基因交互作用的研究结果，筛选出能揭示高血压前期病变的生物标志物，建立多因素预警体系，在人群前瞻性观察研究中进行验证。第二部分 环境代谢因素致血压调控器官早期损害的机制建立环境代谢因素致高血压的动物模型，研究环境因素(高盐)和代谢因素(肥胖)相关的炎症反应与经典血压调节机制的交互作用导致血压调控器官（心肾血管）早期损害的机制。1研究肥胖、高盐通过作用于肾脏微小动脉内皮损伤和肾小管上皮细胞盐代谢相关离子通道(ENaC)导致盐敏感性变化的机制，明确肥胖、高盐诱导的炎症/免疫、氧化应激与局部RAAS、神经内分泌系统交互作用在肾脏早期损伤和修复中的作用。2研究环境代谢因素致心脏、血管重塑和功能异常的特征，以及局

4、部炎症、氧化应激和RAAS激活机制在其中的作用。3研究环境代谢因素相关的长期低钾状态对高血压前期血管的损害及其机制，并利用补钾或上皮钠通道阻滞剂类药物进行干预和验证。第三部分 调控环境代谢因素干预高血压前期病变的机制研究重点研究高血压前期应采取何种干预策略，在哪一个环节上进行干预，才能有效逆转高血压前期病变和预防高血压的发生。依据既往工作基础，辣椒素、薄荷醇等TRP通道激动剂有减肥降压作用，牛磺酸有增加内源性含硫氨基酸的效应，二甲双胍有减轻体重、抗炎和改善胰岛素敏感性的效果。因此，本研究主要以肥胖性高血压前期动物、人群作为研究对象，在深入探索肥胖状态下脂肪功能异常致血管损害的机制的基础上，以脂肪和血管为靶器官进行干预研究，评估几种膳食营养因子(辣椒素、薄荷醇、牛磺酸)和代谢调节剂(二甲双胍等)对肥胖性高血压的干预效果，为新的干预靶点和策略提供依据。1研究肥胖性高血压脂肪病变致血管损害及血压升高的机制，并探索新的血管内皮干预靶点；研究环境代谢因素导致的中枢神经系统炎症、氧化应激及其介导的神经内分泌改变和血压升高的机制。2探索膳食因子和代谢调节剂干预对脂肪和血压调控器官(心肾血管)的炎症与

5、氧化应激信号通路、神经体液系统、相关受体和离子通道，以及内源性抗高血压系统(含硫氨基酸分子、香草醛受体、脂联素)的作用及其机制。3评估通过环境代谢因素干预逆转靶器官早期损害和预防高血压的实际临床疗效，提出高血压前期干预的适宜策略。二、预期目标（一）总体目标本项目的总体目标为：1. 针对我国高血压的发病特征与防治难点，瞄准高血压研究和防治前移的国家战略目标，宏观与微观相结合，基础研究与临床转化相结合，力争在高血压发病机制及关键理论方面取得新的突破；2. 根据基础研究成果，发现并筛选出新的高血压干预靶点；提出新的有效干预策略，推动高血压预防、评价和治疗体系的建立，为大幅度降低高血压及相关并发症提供科学依据，切实提高我国高血压的防治水平；3.造就一批具有创新能力的高血压专业研究人才，建立具有较大国际影响力、多学科交叉、基础与临床相结合的研究队伍、研究基地和研究体系，提升我国在高血压研究领域的科研水平，增强国际学术竞争力。（二）五年预期目标1确立高血压前期预警的新方法明确数个与中国人群高血压高度关联的候选基因或遗传变异，揭示高血压发生的遗传易感性和环境代谢因素相互作用网络模式。明确3-5个预测

6、高血压前期发生发展和血压调控器官早期损害的重要生物学标志物，为高血压的早期预警和早期诊断提供新方法。2揭示环境代谢因素致高血压的新机制阐明环境代谢因素致高血压前期病变及血压调控器官损害的机制，明确炎症氧化应激、盐代谢相关离子通道、神经体液系统和受体信号通路在其中的作用，进一步深化对高血压发病机制的认识。3提出高血压前期干预的新策略提出防治环境代谢因素致高血压前期病变及血压调控器官损害的策略，推出2-3个有效控制高血压发生发展的干预措施，实现高血压防治重心前移的目标，有效遏制高血压及其并发症的发生和发展。4建立高水平的高血压研究技术平台建立系统的高血压前期研究和干预的转化研究平台，包括高血压风险评估、心肾血管结构与功能研究、信号分子研究、临床干预试验研究平台及相关动物模型等，为开展高水平研究提供技术支撑。5形成一批创新性成果及促进人才培养在国外生物医学期刊发表高水平学术论文100篇左右，形成3-5项有重要国际影响的研究成果，相关研究成果纳入国内外高血压防治指南。打造一支高水平的高血压专业研究队伍，培养一批素质较高的中青年科学家，特别是基础研究和临床实践相结合的临床科学家。三、研究方案1学

7、术思想高血压是由环境因素和遗传因素共同作用所致的一种多基因和多因素的复杂性疾病，其上游致高血压因素主要包括遗传、性别、年龄、高盐低钾膳食、肥胖、糖尿病及高同型半胱氨酸血症等多种遗传和环境代谢因素，其下游为脑卒中、心肾功能衰竭和动脉粥样病变等高血压所致的并发症，高血压是连接上下游的关键中间表型，起着重要的承上启下作用。高血压又是一个慢性疾病，其中高血压前期是血压从正常高值到升高和血压调控器官从正常到损害的关键过渡期，在这一阶段以高盐为代表的环境因素和以肥胖为主的代谢因素发挥着重要作用。因此，要早期防治高血压发生发展，有效阻断高血压靶器官损害及相关并发症，必须将高血压研究和干预重点聚焦于高血压前期, 即以调控环境代谢因素从而阻止或逆转高血压前期损害。为此，本项目提出的科学问题是：在高血压前期，环境代谢因素在高血压及其并发症的发生发展中起着关键作用，前期干预及增强内源性抗高血压措施能有效防治高血压和保护心肾血管等靶器官。本项目以环境代谢因素致高血压为主线，聚焦于血压调节器官（心肾血管）和脂肪，分析环境代谢因素与易感基因的交互作用对高血压的影响，研究离子通道、受体信号分子、炎症与氧化应激、神经

8、介质、内源性抗高血压分子等在高血压前期中的作用，通过研究血管重塑与靶器官病变的规律及早期损伤的标志，探索新的高血压防治靶点，促进高血压研究成果及时向临床转化，为高血压早期防治提供理论依据，推动高血压预防、评价和治疗体系建设, 力争获得投入较少、效益较高的高血压防治效果。2. 总体研究方案3技术途径本研究紧扣高血压发生发展、血压调控器官损害及干预策略几个关键环节，从不同层次研究高血压前期的特征与防治策略，重点探讨环境代谢因素在其中的作用，并通过建立一系列技术平台提升研究水平，实现高血压早诊、早治的目标。主要的技术途径如下：4创新点与特色(1) 高血压发病机制理论创新环境代谢因素已成为高血压的主要危险因素，环境代谢因素相关性高血压己成为高血压流行的主要趋势，但经典的高血压发病机制缺乏对环境代谢因素相关性高血压的诠释，根据经典发病机制研发的降压药难以有效控制目前的高血压发病率居高不下的态势。本项目从环境代谢因素的角度，明确提出在高血压前期环境代谢因素在高血压发生发展中发挥着重要作用，我们认为，这是防控高血压的有效途径，也是从新的角度揭示高血压的发病机制，可能突破目前高血压研究的瓶颈，进一步丰

9、富对高血压发病机制的认识。(2) 高血压研究策略的创新既往研究主要以高血压为研究对象，本项目采用环境代谢因素诱导的高血压前期动物模型，更能代表目前高血压发病的早期特征，同时充分利用大规模横断面社区高血压前期人群和临床病人观察资料，结合机制研究的结果，不仅能从宏观角度探讨遗传、环境代谢因素的交互作用与高血压发生发展的关系，而且还能从微观角度验证宏观研究的结果。通过项目组之间的有机联系与充分合作，进一步验证靶分子的有效性及实用性, 可以尽快转化为临床实践和指导人群防治，推动高血压的转化研究。(3) 高血压防治措施的创新目前高血压的治疗只能控制血压而不能有效逆转这一病理生理过程，本项目提出在高血压前期阶段调控环境代谢因素有可能逆转高血压的发病过程。高血压前期人群的病理生理变化程度轻，临床不易检测，导致这一可逆阶段往往被忽视，因此建立有效的早期预警体系有助于高血压风险的早期发现。本项目首次提出通过生活方式干预调控环境代谢因素、增强内源性抗高血压体系，是对目前防治措施的重要扩展。因此，本项目建立的预警体系，将为高血压的早诊早防早治，进一步降低高血压的发病率开辟新的途径。4.可行性分析本项目立足于我国高血压发病特点，结合国际本领域的研究前沿，从几个主要的环境代谢因素致高血压着手，解决高血压前期及血压调控器官损害特征与防治问题，提出的具体研究内容既具有中国特色，也反映了国际上高血压研究趋势，具体体现在以下几方面：(1) 在环境与代谢因素相关高血压领域己有较好的工作基础研究团队在前期工作中，取得了一批与本项目密切相关的重要成果，如开展了我国最大系列的心血管病危险因素的流行病学研究，明确了我国高血压的主要危险因素；开展了血压变异及高血压的GWAS分析，发现了数个新的与高血压关联的遗传位点； 开展了一系列盐敏感性高血压和肥胖性高血压的临床和基础研究，明确了其发病特征，研究了新的离子通道与血管功能调控的关系；探索了几种内源性

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