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夏建川生物治疗及在临床肿瘤治疗中应用

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  • 上传时间:2018-11-04
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    • 1、结直肠癌,患者 女 70岁 住院号:127551 介入科 入院诊断:直肠癌,肝转移 2003.7.20第一次入院行直肠癌Dixon切除术,手术后三周第二次住院,对肝脏的病灶进行射频消融,射频消融后2003.8.16-2004.12.16 进行8次CIK细胞免疫治疗, 出院情况:80分; 第三次入院:2004.1.25-2004.3.26 行4次自体NK细胞治疗;目前一般情况好,肝肾功能正常,小便正常, KPS 90分。到目前为此,共做30次细胞免疫治疗。2011年8月24号复查未见复发。患者每年到我们医院接受68次细胞免疫治疗。,乳腺癌(病例一),病人,女,69岁,左乳腺癌术后患者。患者因左乳腺肿物3年于2004-7-29行左乳癌改良根治术,用环磷酰胺+阿霉素+5-氟脲嘧啶方案化疗2程,2004-10-22至2004-12-17行NK细胞回输6次,2005年4-9月行CIK细胞回输6次每年接受8次体细胞免疫治疗。2007-11-20 PET-CT示未见复发。 2011-10-18 PET-CT检查未见复发。目前,患者每年接受68次细胞免疫治疗。,病人 女 50岁 2009.3.17 P

      2、ET-CT提示左乳肿物 2009.3.20 左乳区段切除+左腋窝淋巴结清扫术 术后病理:大小为2x1.5x1.5cm,浸润性导管癌,级,ER(-),PR(-),Her-2(-) 术后分期:T1N1M0,A期 2009.4.10-09.8.7 行剂量密集型“ACT”化疗各4程 2009.8.31-09.10.14 左乳+左锁骨上放疗 2009.6-10.8 细胞免疫治疗共24次,其中NK 8次,D-CIK 12次,CIK 4次,疗程间无长时间间隔。 2011.8至今 病情稳定,一般情况良好。,乳腺癌(病例二),病人 男 50岁 盲肠癌 (Dukes D, 肝转移),200.12 CEA升高,肠镜病理:腺癌级,PET-CT:盲肠癌并肝转移瘤采用手术和化疗、生物治疗的综合治疗方案:术前新辅助化疗3次,术后辅助化疗9次,手术化疗期间均配合C225及细胞免疫治疗,之后进行以细胞免疫治疗为主的治疗。 具体过程:08.1.7-08.2.4 XELOX化疗3次 2008.2.22 右半肝切除术+肝内一个转移瘤切除术+区域淋巴结清扫术 2008.3.11 肝内另一个转移瘤射频消融治疗 2008.3.18

      3、 -08.7.8 CR+5Fu化疗1次,FOLFIRI化疗8次 2008.1-09.1 细胞免疫治疗22次,其中NK 6次,D-CIK 5次,CIK 10次, D-T 1次 2009.1- 至今 病情暂稳定,肺癌 (病例一),患者男 70岁 住院号:151182 综合科 入院诊断:左上肺腺癌 第一次住院行诱导化疗,后先后行gamma刀治疗及射频消融治疗,并于2005.12.6-2007.6.21 共行CIK治疗:26次;DC-CIK治疗:15次。出院时一般情况好,肿瘤标志物无升高,脑无占位,肺部病灶及纵隔淋巴结均无活性,到现在无瘤生存已36个月,这个病人是综合治疗的范例。,男,76岁,非小细胞肺癌术后 2009年7月右侧胸腔出现胸水 2009年8月开始链式-CIK细胞免疫治疗 8月3日第一次抽血(病人50-60 ml) 8月10日开始第一程链式-CIK回输 到12月2日,共抽血培养9次,回输27次 每次回输细胞数量8.231074.8108 2009年10月16日CT证实胸水明显减少,病人一般情况良好,自觉较前改善。,肺癌 (病例二),女,65岁,非小细胞肺癌 2009年8月开始链式-

      4、CIK细胞免疫治疗 8月3日第一次抽血(病人50-60ml) 8月10日开始第一程链式-CIK细胞免疫回输(静脉/皮下) 到12月2日,共抽血培养8次,回输24次 每次回输细胞数量51072108 目前病灶稳定,似较前略有缩小,病人一般情况良好,自觉较前改善。,肺癌 (病例三),肿瘤细胞,恶性增殖,免疫逃逸,三、肿瘤的免疫基因治疗 Immuno-gene therapy of cancer,从广义上讲,根据免疫学的理论技术而建立的基因治疗方案,均属免疫基因治疗(Immune gene therapy或Immunogene therapy) 。,I :493项 I/II: 160项 II : 118项 II/III: 7项 III: 19项,肿瘤的免疫基因治疗,抗 原 180 项 细胞因子 247 项,500项,美国FDA批准Provenge (sipuleucel-T),一种治疗晚期前列腺癌的患者免疫活性细胞,这标志进入新癌症治疗:自身免疫活性细胞治疗。(2010.4.29),PROVENGE由自身外周血单核细胞组成,包括在确定的培养期间用一种重组人蛋白,PAP-GM-CSF已被活化的

      5、抗原提呈细胞(APCs);前列腺酸性磷酸酶(PAP),在前列腺癌组织中高表达的一种抗原,连接至免疫细胞激活剂粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF组成)。刺激自体的T淋巴细胞。将这些经体外刺激的细胞回输给前列腺癌患者, 从而达到治疗前列腺癌患者的目的。Sipuleucel-T成为FDA历史上第一个批准上市的肿瘤疫苗。,发病率高,病情进展 缓慢,肿瘤相关 抗原表达,化疗疗效 有限,“非必需” 组织,前列腺癌细胞免疫治疗获得成功的原因,PSA、PAP等,内分泌治疗无效的患者,此时肿瘤负荷较小,机体具有一定的抗肿瘤能力,Nat Rev Immunol. 2010, 10: 580-593.,肿瘤侵润性T细胞受体免疫基因治疗,免疫基因治疗在的肿瘤临床中的应用,Science. 2006 Oct 6;314(5796):126-9. Epub 2006 Aug 31,经基因修饰的自体DC细胞激活的T淋巴 细胞的制备,T淋巴细胞,成熟DC细胞,DC细胞刺激的自体T淋巴细胞(DC-T),肿瘤抗原,PBMNC (80-100ml),共培养,TNF, IL-4 GM-CSF,IL-2,负载肿瘤抗原的AA

      6、V感染,负载CEA 抗原的DC刺激的T淋巴细胞的表型,一些抗原与肿瘤的发生发展密切相关,Viral antigens: Primary hepatic carcinoma: Hepatitis B virus, Hepatitis C virus Cervical cancer : Human papillomavirus: E6, E7. 2. Self-antigens: Lung cancer: k19, Her-2/neu, etc. Primary hepatic carcinoma: -FP. Breast cancer: Her-2/neu, BA46, etc. Prostate cancer: PSA, PSMA,自体DC-T淋巴细胞在恶性肿瘤 治疗中的策略,肿瘤患者外周血(80-100ml),体外诱导DC-T淋巴细胞,回输DC-T淋巴细胞给术后的患者(一个月2次),特异性杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤的复发和转移,前列腺癌,患者,男,年龄:68岁 2007年4月,常规体检时,发现PSA显著升高,100ng/L穿刺活检提示:前列腺癌,Gleason评分:10分。胸部CT: 未

      7、见异常。 行内分泌治疗:诺雷德 Zoladex(goserelin)+康士得/Casodex (Bicalutamide)。PSA迅速下降,9个月后降至0.2以下,继续维持9个月后,选择了间断治疗(停用这两种药物),PSA迅速上升,6个月后升至16,继续内分泌治疗,PSA迅速降至0.16,以后就逐步上升,倍增时间1416周。自2010年9月开始出现全身骨痛,以左髋部明显,胸腹部CT:椎体及髂骨广泛转移灶, 全身骨扫描:中轴骨广泛转移。左髋臼及多处肋骨转移。 2011.2-13: PSA: 1376 ng/ml , 2011.3-28开始进行生物治疗,回输两次DCT,2011.4.25 PSA: 737 ng/ml,2011.5.25回输四次DCT(负载PSA抗原的DC刺激的自体T淋巴细胞),一星期后检测 PSA 561 ng/ml。现在患者感觉精神改善,无明显副反应。生活能够完全自理,能够自由下床活动,左髋部不适改善,疼痛不明显,无需止痛药物。饮食可,精神可。,DCT 细胞免疫治疗,用负载前列腺癌细胞高表达抗原PSA和PSMA负载自体DC刺激的自体T淋巴细胞对前列腺癌患者治疗后,外周血

      8、中PSA水平明显下降,PSA: 1376 ng/ml,PSA 561 ng/ml,根据不同肿瘤的生物学特性(肿瘤类型、分期和肿瘤的免疫源性)、患者的遗传背景(是否具有家族倾向?)、目前的病情状况(体质,免疫状况)、前期治疗方法、年龄等,在传统肿瘤治疗模式的基础上,制定出适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案。,三、如何制定出适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案。,肿瘤体细胞免疫治疗与常规治疗有机结合的治疗策略,恶性肿瘤,手术治疗,放化疗敏感(常规放化疗),疾病稳定期,专科治疗,不能手术(期,期)复发者,可手术,放化疗不敏感,细胞免疫治疗,化疗敏感 化疗后,细胞免疫治疗 联合专科治疗,(靶向治疗),细胞免疫治疗联合内分泌或靶向治疗,细胞免疫治疗,(微创介入),(卵巢癌,乳腺癌,小细胞肺癌等),放化疗间隙联合细胞免疫治疗,(肾癌,前列腺癌,黑色素瘤等),(乳腺癌,卵巢癌,神经母细胞瘤,小细胞肺癌等),化疗不敏感,(原发性肝癌,肾癌,前列腺癌等),疾病稳定期,(一)针对老年肿瘤晚期患者,体质弱、免疫功能极度低下采取抽少量血多次回输的治疗方案,抽血30ml,第1天,先抽血30ml进行下个疗程治疗;同

      9、时进行第3次CIK回输,第1次CIK回输,第2次CIK回输,第4天,第8天,第12天,第14天,第16天,开始下一个疗程的治疗,(二)细胞免疫治疗与化疗有机结合,化疗前1天抽血,免疫细胞分离培养,第一周,第二周,7天,开始化疗,第2次开始化疗,回输CIK、NK、D-CIK等细胞,化疗前1天抽血,免疫细胞分离培养,(三)体细胞免疫治疗联合放疗的增效方案,放疗前抽静脉血50ml, 上午,放疗,放疗,放疗,上午放疗后,下午回输免疫细胞,第2天 周二,第3天 周三,第1天 周一,第4天 周四,第6天 周六,第7天 周日,第5天, 周五下午回输培养的CIK、 NK、D-CIK等细胞,休息,休息,(四)抗肿瘤效应细胞交替使用方案,第一周NK,第二周D-CIK,第三周NK,第四周D-CIK,抽血30ml,回输第三周NK,抽血50ml,抽血30ml,回输第一周NK,抽血50ml,回书第二周D-CIK,第五周,第六周,回输第四周D-CIK,(五)体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子,抗肿瘤抗体,生物分子靶向药物增强疗效的方案,Threshold for tumor regression,Immune stimulation/ inflammation,Spontaneous release of immune modulators by tumor cells,Spontaneous regression/ response to therapy,Tumor progression,Antigen-specific Immunization,生物靶向药物 (抗肿瘤抗体和小分子化合物),NK cells,CIK cells,D-CIK, IL-2.IFN-,采用的治疗方案,Threshold for tumor regression,Immune stimulation/ inflammation,Spontaneous release of immune modulators by tumor cells,Spontaneous regressio

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