乙型肝炎的中医药治疗进展及辨治思路

1、乙型肝炎的中医药治疗进展及辨治思路,广州中医药大学第一附属医院 左俊岭,肝脏的主要生理功能(1),一、造血功能 二、营养物质代谢功能 三、合成胆汁 四、免疫功能 胎儿时期：免疫系统形成的场所 免疫细胞：枯否细胞、内皮细胞、储脂细胞、 抗体分泌：IgA、IgG、IgM的分泌,肝脏的主要生理功能(2),五、内分泌功能 APUD细胞 生长介素（SM）的合成 其它调节因子的合成：5-羟色胺前体、血管紧张素原等 六、生物合成功能 血浆蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、转铁蛋白等 凝血因子（I、II、V、VII、VIII、IX、X、XII）及抗凝物质 七、生物转化功能（解毒功能）,肝脏生理功能的调节,一、肝功能的神经调节 交感神经 分布：肝动脉、胆囊和胆管 功能：调节肝血流量；调节胆汁生成；兴奋时促 进糖原分解引起血糖升高。 迷走神经 分布：门静脉、胆囊及胆管 功能：促进胆汁的生成和分泌；促进肝糖原合成 。 二、肝功能的体液调节：通过激素完成 调节胆汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素等 影响肝脏处理胆红素的能力：促胰液素、胰多肽等 调节肝脏的物质代谢功能：胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等,肝

2、脏的代谢学(1),一、 肝脏是糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢，三者相互转化及维持正常血糖水平保证各组织正常生理功能的重要场所 糖代谢 糖原的合成与分解 糖异生 转化为脂肪储存能量 脂肪代谢 甘油三酯、脂肪酸的合成与分解代谢,肝脏的代谢学(2),蛋白质代谢 蛋白质合成：血浆蛋白、蛋白酶等 氨基酸代谢：脱氨基作用 谷胱甘肽的合成与消耗：抗自由基损伤 二、胆汁酸代谢 胆汁酸的合成： 胆汁酸的肝肠循环 三、微量元素的代谢 铁、铜、锌、锰的代谢 调节钾、钠的分布,肝脏的代谢学(3),四、生物转化 氨转化为尿素：鸟氨酸循环 其它有害物质的转化步骤： 氧化、还原、水解等反应 各种结合反应,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,NH3+CO2,NH3,H2O,H2O,尿素,核酸 DNA病毒： B RNA病毒： C，D，E，F，G 传播 肠道外传播：B，C，D，G 肠道传播： A，E,肝炎病毒,5种病毒性肝炎特点比较,什么是乙型肝炎？,由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界上最常见的感染性疾病之一，具全球死因的第九位。,乙肝的流行病学,全球有超过20亿人口，曾感染过HBV 目前约有3.5亿为HBV携带者 我国HB

3、V携带者约有1.3亿,HBV全球流行情况,350 million chronic carriers worldwide Ninth leading cause of death Nearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,我国HBV流行状况,全国，HBV流行率为50%60% 全国，HBsAg阳性率 9.75% 广东 , HBsAg阳性率 17%) HBeAg阳性率 31.94% 乙型肝炎病人 约2800万 HBV相关疾病年死亡人数 27.3万,母婴传播,同性,医源性：针刺意外,经血和血制品,静脉药瘾,HBV、HCV 传播途径,医源性：器官移植,乙型肝炎的病因HBV,HBV颗粒，又称Dane颗粒，直径42nm。 抵抗力：耐受604小时及一般消毒剂；10010分钟，6510小时可灭活。3032可保存6个月，-20可保存15年。,HBV 复制和致病机理,HBV是如何致病的？,HBV通过刺激宿主免疫系统攻击肝细胞而间接造成肝脏受损。免疫系统对肝细胞持续攻击可导致肝细胞的损坏及死亡,乙型肝炎的自然病程,乙肝的临床表现,早期：无任何临床症状；或有不适、

4、厌食、黄疸、肌肉及关节疼痛等非特异性症状 疾病晚期：黄疸、厌食、乏力、恶心、呕吐以及右上腹疼痛等经典表现,哪些病毒学指标可提示慢性HBV感染？,慢性HBV感染可通过血液中HbsAg存在达6个月以上而获得确诊。 血清HBV DNA与HBeAg可用以评价病毒复制的程度,乙肝病毒血清标志物（HBVM）,抗 原 抗 体 表面抗原（HBsAg） 表面抗体（HBsAb） 现症感染 现无感染，保护性 e抗原 （HBeAg） e抗体 （HBeAb） 病毒高复制 病毒低或无复制 核心抗体（HBcAb） IgM 近期感染 IgG 现在或既往感染,大三阳 病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+) 疾病情况:HBV现症感染、病毒高复制 小三阳 病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+) 疾病情况:HBV现症感染、病毒低或无复制 注意与前C区变异区分,严格的定义 HBeAg由(+)转为(-)，HBeAb出现(+)， 同时HBV DNA为(-),乙型肝炎HBeAg血清转换的定义,通常(80%)HBV DNA得到持久抑制 (血清中测不到HBV DNA)

5、HBsAg可能阴转 ALT正常化；炎症坏死指数下降 肝功能改善；显著降低肝功能衰竭或肝移植 的危险性 对发生肝癌的风险的影响尚不明确,乙型肝炎HBeAg血清转换的意义,如何诊断慢性乙肝？,病毒学检测-评估感染的程度 HBVDNA(+) HBeAg(+) 肝功能检查-判断肝脏损害的程度 ALT、AST 碱性磷酸酶 肝组织学 超声,其他对肝病评估的重要指标,对肝细胞受损的检测 白蛋白 胆红素 凝血酶原时间,什么是HBV变异？,在HBV感染过程中，有时会因为自发的病毒基因突变而出现病毒变异，也可由于药物的自然选择作用而出现变异。部分变异没有临床意义，但某些类型的HBV变异可影响药物的疗效与疾病的进程,前C区变异的慢性乙型肝炎,乙肝病毒前C区发生变异，产生HBeAg(-)的慢 性乙型肝炎 临床特点：不能产生e抗原，即HBeAg(-);但HBV DNA仍为阳性 干扰素对于前C区变异患者的疗效不佳 但贺普丁对前C区变异患者仍有疗效,YMDD变异,在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然变异的亚种，YMDD就是其中一种，变异株多聚酶催化活性部位对贺普丁的亲和力减低。 此变异并非直接由贺普丁造成

6、变异株不象野生株那样有效地复制，毒力较野生株弱,Y= 酪氨酸 M= 蛋氨酸 V= 缬氨酸 D= 天冬氨酸,YMDD变异株的临床结局如何？,YMDD变异株的出现并非总与药物失效相关，绝大多数出现YMDD变异的病人坚持贺普丁的治疗仍可获益，部分病人仍可出现肝病的改善和HBeAg的血清转换。 在某些病人中，这些益处会降低,总 结,肝脏的生理功能 乙肝的流行病学及传播途径 乙肝病毒血清标志物 慢性乙型肝炎的诊断 乙型肝炎病毒变异 前C区变异 YMDD变异,2 适应证及给药途径,适应症 拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗 剂量和给药途径 每日一次 每次100mg，口服,3 疗效评价 评价指标及检测方法（1）,生化学指标,ALT 总胆红素等其他生物化学指标,病毒核酸测定,HBV DNA SFDA批准的试剂和检测方法 治疗前后在同一实验室采用同一检测方法,3 疗效评价 评价指标及检测方法(2),病毒血清标志物指标,组织学指标,按2000年病毒性肝炎防治方案制订的标准 参照Knodell的HAI指数 治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维

7、化分级分期,HBsAg、抗-HBs HBeAg、抗-HBe 抗-HBc,REF: 传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329,3 疗效评价 生化学应答,完全应答: 2次监测ALT均复常(间隔1个月) 无应答：ALT未复常,应排除其他药物或疾病对ALT升高或下降的影响,3 疗效评价 病毒学应答,完全应答:HBV DNA105拷贝/ml或斑点杂交法阴性 部分应答:为未达完全应答标准但HBV DNA载量下降大于2个对数级 无应答:未达上述标准,3 疗效评价 血清免疫学应答,完全应答:HBeAg/抗-HBe血清转换； 部分应答:HBeAg阴转但未出现抗-HBe； 无应答：为未达上述标准。,应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAg的HBV变异株； 有条件进行HBeAg定量检测，观察治疗前后动态变化； HBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价,4 疗程,疗程至少1年，应根据患者的治疗应答形式不同确定个体化疗程,REF： 1. Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001

8、;34(6):1225-1241 2. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press),3 疗效评价 综合疗效评价,完全应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答； 部分应答：为疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间； 无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。,HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。,4 疗程 治疗前HBeAg阳性患者,治疗1年时综合疗效达到完全应答者 建议至少继续用药6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察 治疗1年时综合疗效达到部分应答者 建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月 期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察 治疗1年时综

9、合疗效仍无应答 可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗 病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗,4 疗程 HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制,综合疗效完全应答者疗程至少2年； 对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治 疗方案。,5 监测和随访,无论是治疗过程中还是治疗结束后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分； 监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。,REF： Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press),肝 功 能,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白 治疗开始前应测定基线水平 治疗开始后每月1次、连续3次 以后随改善情况延长到每3个月1次,5 监测和随访 治疗过程中的监测和随访（一）,病毒学标志,治疗开始前测定HBeAg和HBV DNA的基线状态或水平； 治疗开始后每3个月1次监测HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA； 尽可能做到在治疗开始后每月1次、连续3次定量检测HBV DNA。,5 监测和随访 治疗过程中的监测和随访（二）,5 监测和随访 治疗过程中的监测和随访（三）,根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标； 肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查1次； 观察临床表现和不良反应； 了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。,5 监测和随访 治疗结束后随访,无论有否治疗应答，都应对患者定期随访 停药后前3个月每月1次、以后每3-6个月1次 检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV DNA 检测以及临床表现和不良反应 随访至少6-12个月,如随访中复发，按以下“停药-复发-再治疗” 方法处理,6 疗效影响因素,机体的免疫状态是重要因素之一，ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前ALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好,

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