医学遗传学——遗传病诊断与防治

1、遗传病的诊断与防治 Diagnosis, Therapy and Prevention of Genetic Disorders,课本： P221-251 讲义：P74,遗传病的诊断、治疗与预防,随着医学科学的发展，许多传染性疾病已逐渐得到控制，从而使得遗传病在人类疾病中的比例呈上升趋势。因此，要求临床医生都应具备遗传病诊断和防治必要的基础知识。,第一节 遗传病的诊断,遗传病诊断的主要内容：,1、病史采集 2、症状与体征 3、家系分析 4、临床实验室诊断,一、病史采集,个人病史 家族病史 婚育史,为什么遗传病的诊断强调病史的采集？,病史采集利于正确诊断,先症者25岁出现心绞痛，因年轻被排除冠状动脉疾病；30岁时心脏病发作，再次因年轻被排除心脏病。诊断再次被错过。,家族性高胆固醇血症系谱,病例1,病史采集利于正确诊断,先症者是一位白人广告商。 如果医生获得他的父亲和叔叔有早发冠状动脉疾病的家族史，他应该被诊断为患有家族性高胆固醇血症，并早期进行治疗。 因遗传病史的确定，他的三个孩子被检出都有严重的高胆固醇血症，但得到及时治疗。,病例 2. 乳腺癌,病史采集利于正确诊断,某女26岁因胸部肿

2、块就诊。医生因她太年轻而没有考虑乳腺癌发生的可能性，建议她半年后复诊。4个月后她发生严重背痛，被诊断为乳腺癌骨转移。如果了解她的家族史，就不会忽略病情了。,病史采集利于正确预后,先症者曾因运动异常被诊断为疑似舞蹈症。家系调查，证实该家系中患者仅有运动异常症状，而无任何智力低下和短寿现象。,一个良性舞蹈症家系系谱,病史采集利于预防,通过先症者了解家族病史，并对她的女儿进行了及时检查和手术，防止了结肠癌的发生。,66,44,25,23,19,家族性结肠多发息肉家系系谱,病史采集利于预防,先症者的子女得到及时检查和治疗,家族性高胆固醇血症系谱,病史采集利于预防,安吉丽娜朱莉,二、症状与体征,注意遗传病的特殊性征候群 例1：染色体病的共同特征智力低下， 生长发育迟缓，多发畸形。,Down syndrome,例 2. marfans syndrome,三、家系分析,（一）通过调查绘制系谱注意完整性和准确性 （二）确定单基因病或多基因病（三）确定单基因病的遗传方式,四、临床实验室诊断,（一）细胞遗传学（染色体）检查 （二）生化检查 （三）分子诊断,（一）细胞遗传学（染色体）检查,方法：染色体核型分

3、析染色体原位杂交,荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization），简称FISH,1、染色体检查的指征,（1）明显的生长发育异常、多发畸形、智力低下； （2）不明原因的流产、死胎、新生儿死亡及畸胎史的夫妇及其亲属； （3）先天性不孕、不育者及其配偶；,染色体检查的指征,（4） 两性畸形者、性征发育不全者 （5）家族中有染色体异常或先天畸形者 （6）长期接受X线、电离辐射的人员 （7） 身材高大、性情暴躁的男性等,2、染色体检查的材料来源,血液（外周血、脐带血） 羊水细胞 骨髓 胸腹水 病理组织,（二）生化检查,根据不同遗传病的缺陷特点，生化检查主要是针对酶和蛋白质的结构、功能活性、反应底物、中间产物、终产物等的质和量的变化的检测。例：通过检测尿中苯丙酮酸或血中苯丙氨酸诊断苯丙酮尿症,（三）分子诊断(基因诊断),分子诊断是应用分子生物学方法检测患者的基因结构或表达水平变化的技术。 检测材料包括DNA、RNA、蛋白质。 DNA检测可查明基因结构变化情况，RNA和蛋白质检测可反映基因的表达水平。,例：地中海贫血检测报告,血液学检验报告（MCV 和MCH

4、) 肽链分析报告 G A 其他 地贫基因分析报告1、东南亚缺失型地贫-12、- 3.7缺失型地贫-23、- 4.2缺失型地贫-24、Hb constant spring 突变,MCV80fL MCH 27pg,1、分子诊断的基本技术 核酸分子杂交,（1）斑点印记杂交 （2）原位杂交 （3）聚合酶链式反应 （4）基因芯片技术,2、基因诊断技术的应用,遗传病的诊断 肿瘤的诊断,例1：镰状细胞贫血症的检验,第二节 遗传病的治疗,遗传病具有与生俱来或早发病、终生性和难以治愈的特点。治疗的目的：矫正畸形、调节机能、改善症状，提高患者的生命质量。,一、遗传病的传统治疗方法,传统上，对遗传病的治疗通常采取对症治疗的策略，包括：手术治疗药物治疗饮食治疗,Surgery Treatment 手术治疗,marfans syndrome,药物治疗和饮食治疗原则,药物治疗和饮食治疗主要是针对遗传病的代谢异常而实施的，其治疗原则是：禁其所忌去其所余补其所缺,禁其所忌,例1：苯丙酮尿症（PKU）,体征与症状： （1）患儿带有“鼠臭味”； （2）智力发育迟缓； （3）皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色,苯丙酮尿

5、症病因,苯丙氨酸羟化酶缺乏,饮食疗法：限制苯丙氨酸的摄入，避免神经损伤。,例1：对患有半乳糖血症婴儿禁用人乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。 G-6-PD缺乏者禁服用抗疟疾药、解热镇痛药、呋喃类药、磺胺类药等以及禁食蚕豆。,去其所余,对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善。,去其所余的方法,螯合剂 促排泄剂法 代谢抑制剂 平衡清除法 血浆置换法,例1：青霉胺治疗肝豆状核变性,肝豆状核变性是一种铜代谢障碍性疾病。给患者服用青霉胺（一种螯合剂），可除去患者体内堆积的铜离子。,Case 2. Thalassemia,Defetoxamine （去铁胺） can eliminate the accumulation of iron in patients with thalassemia.,Chelating Agent （螯合剂法）,Case 3. Familial Hypercholesterolemia （家族性高胆固醇血症）,Cholestyramine （消胆胺） Facilitate chole

6、sterol excreting from the body.,Facilitative egesting （促排泄法）,病史采集利于正确诊断,先症者25岁出现心绞痛，因年轻被排除冠状动脉疾病；30岁时心脏病发作，再次因年轻被排除心脏病。诊断再次被错过。,家族性高胆固醇血症系谱,病例1,例：消胆胺治疗家族性高胆固醇血症,消胆胺（一种促排泄剂）可结合肠道中的胆酸排出体外，并促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血中胆固醇水平。,家族性高胆固醇血症患者手背上的因胆固醇堆积而生成的黄留,Case 3. Familial Hypercholesterolemia,Exchange transfusion and plasmapheresis （血浆置换法） eliminate the accumulation of cholesterol,血浆置换或血浆过滤,用血浆置换方法除去大量含有毒物的血液。用血浆过滤方法除去血液中大量有害物 例如：应用于重型高胆固醇血症的治疗。,利用代谢抑制剂,例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自残综合征。,平衡清除法,

7、对于某些溶酶体贮积症，由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果把一定的酶制剂注入血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血液而被清除。,补其所缺,例1：对于某些因X染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体格发育。 例2：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。但这种补充常需终生进行才能维持疗效。,补其所缺（ Supplementation ）,某些遗传病可通过直接补充病人所缺乏的物质得以改善。,Supplementation （补其所缺）,二、遗传病的基因治疗,基因治疗是将DNA或RNA转移到患者体内以治疗疾病的方法。,（一）基因治疗的途径,体细胞基因治疗 生殖细胞基因治疗目前针对人类遗传病基因治疗都采用体细胞基因治疗途径。,（二）基因治疗的策略,基因异常是遗传病发生的根源，基因治疗就是通过导入DNA或RNA片段，去替代突变基因、修复突变基因、去抑制或调节基因使基因能正常表达，以达到治疗的目的。,（二）基因治疗的策略,基因修正 （ Correction ） 基因替换 （ Replacement ） 基

8、因增强 （ Augmentation ） 基因干扰 （ Interference ）,怎样对付突变基因 ?,1、基因修正（gene correction）,基因修正是指在缺陷基因的突变点上直接进行修复，使其在质和量上正常表达的方法。,2、基因替换（gene replacement）,基因替换是指将特定的外源正常基因导入特定细胞，通过定位重组，原位替换缺陷基因的方法。,3、 基因增强 （gene augmentation）,基因增强是将正常外源基因导入病变细胞或其他细胞，其表达产物可以补偿缺陷细胞在功能上的不足，或是使原有的功能得到加强。目前，遗传病的基因治疗多采用此策略。,4、 基因干预（gene interference）,基因干预是通过导入DNA或RNA抑制某个基因或破坏某个基因，以达到治疗疾病的目的。,（三）基因治疗的基本方法,基因治疗是要把外源基因通过特定的方式转移到靶细胞中，并让外源基因在靶细胞中发挥作用。因此，外源基因的转移和靶细胞的选择是非常重要的。,（三）基因治疗的基本方法,关键 (1)转移基因的方法(2)靶细胞的选择,1目的基因转移,基因转移是将外源性基因导入细胞的过

9、程，所采用的方法主要有：物理方法化学方法膜融合方法受体载体转移法病毒介导转移法,目的基因转移的主要方法,(1)物理方法显微注射法电击穿孔法微粒轰击法,目的基因转移的主要方法,(2)化学方法磷酸钙沉淀法(3)膜融合方法,Receptor-vector transfer,(受体载体转移法),Viral mediated gene transfer,病毒介导转移法,2靶细胞的选择,靶细胞是接受外源基因并用于治疗的细胞。 靶细胞应具有的特性： 具有潜在的增殖能力或较长的寿命； 易于体外生产繁殖； 能接受并表达导入的基因。常用的靶细胞有骨髓细胞、肝细胞、肌细胞、神经细胞等。,（四）基因治疗的临床应用,1、应用目前约20种遗传病被列为基因治疗的研究对象，其中部分已进入临床试验阶段。基因治疗也应用于免疫缺陷、肿瘤、艾滋病乙肝等的治疗。,例1：囊性纤维化的基因治疗 （体内基因治疗）,病毒装载的基因以气雾剂形式进入肺，治疗肺气肿。,病毒装载的基因通过血管送入肝，治疗肝硬化。,例2：治疗腺苷脱氨酶（adenylate deaminase，ADA）缺乏症,ADA缺乏，脱氨腺苷增多，损伤T淋巴细胞，引起反复感染。,分离病人外周血T淋巴细胞体外培养IL-2等促细胞生长因子刺激细胞生长T淋巴细胞分裂含正常ADA基因的逆转录病毒载体LASN导入细胞回输病人,例3：治疗血友病B,患者缺乏因子,体外培养病人的皮肤成纤维细胞,用转录病毒载体转移因子基因,成纤维细胞产生了高滴度有凝血活性的因子蛋白,回植入病人皮内,2、转基因治疗存在的问题与安全性,（1）导入基因还不能持续表达 （2）导入基因的表达率不高 （3）基因治疗的安全性问题,基因治疗的安全性问题,1 病毒感染 2 基因的随机整合会不会引起新的有害 的遗传变异、重要基因的失活、激活癌基因诱发癌变等问题。 3 生殖细胞的基因治疗将可能改变人类的遗传结构，带来潜在的危险性。,

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