抗糖尿病药物的合理应用

1、抗糖尿病药物的合理应用亳州市医院内分泌科周玉森糖尿病控制目标 近期目标控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症 远期目标预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量 口服降糖药（OAD）问世已经50多年，近来又开发了 多种不同作用机制的新药，使我们在选择药物时有了更 多的机会，同时又增加了我们在选择药物时要作更多的 思考。 理想的是应该选用降糖作用最强，有保护胰岛功能优 点，能长期控制血糖，失效率低，使用方便、价格便宜 ，副作用少，还能防治糖尿病慢性并发症的。 但实际上是非常困难的，也就是说目前还没有那一个 口服药能满足我们的理想要求。 因此，在临床工作中合理选用药物，使作用达到最大 化，副作用最小化，是我们面临的一个挑战。选择的困惑一、糖尿病的治疗原则1）全面控制2）综合治疗3）长期控制（一）全面控制1）控制血糖FBG 6.1mmol/L, P2hBG8.1mmol/LHbA1c6.5% 2）控制血压BP130/80mmHg；有蛋白尿，BP125/75mmHg 3）调脂治疗总胆固醇（mmol/L） 1.1甘油三脂 18 岁与胰岛素可合用2）活动性肝病，ALT高于上限2.5倍不用3）水肿患者慎用

2、4）心功能不全3 4级患者不用；5）联合用药时，有低血糖风险，注意减量；6）肾功能不全者，老年，无需调整剂量，7）可能导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，注意避孕8）过敏者不用。降糖药的选择: 有效性= 水平降低= 水平升高= 无明显作用胰岛素促泌剂二甲双胍TZDs*FPG/HbA11血浆胰岛素水平1,2胰岛素抵抗3胰岛素分泌4有效性胰岛素降糖药-糖苷酶抑制剂= 单一治疗中不常见抗糖尿病药物的安全性= 治疗相关的不良事件安全性和耐受性低血糖的危险性1,2体重增加1,2胃肠道副作用1乳酸性酸中毒1水肿3降糖药-糖苷酶抑制剂 TZDs*胰岛素1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.*TZDs =噻唑烷二酮胰岛素促泌剂二甲双胍三、口服抗糖尿病药物的合理选择肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者首选抗高血糖药物如TZD如罗格列酮、双胍类-二 甲双胍或糖苷酶抑制剂-拜糖苹等。消瘦或以细胞功能缺陷

3、为主者首选胰岛素促分泌剂（如SU-达美康;苯甲酸衍生 物-瑞格列奈;氨基酸衍生物-那格列奈)。从保护细胞的角度出发（2型糖尿病起病后，血糖 控制的不断恶化与B细胞功能的衰退密切有关）TZD（如罗格列酮）对细胞有一定的保护作用。 胰岛素促分泌剂中，改善或恢复胰岛素第1时相的胰岛素促分泌剂如苯甲酸衍生物（瑞格列奈-孚来迪或诺和龙：餐时血糖调节剂）、氨基酸衍生物（纳格列奈）和格列美脲等相对有益。避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂，尤其 是强效刺激剂如优降糖等（一般不超过日最大 剂量的2/3）老年患者首选作用较弱的OAD（如糖适平、 格列美脲、瑞格列奈和那格列奈)或一些长效 的SU如达美康缓释片等. 1型糖尿病应用胰岛素血糖控制不稳定者或剂量较大者，可考虑联合应用抗高血糖药物轻中度肾功能不全者可选择的OAD有：苯甲酸衍生物（瑞格列奈-诺和龙或孚来迪）、SU-格列奎酮和格列美脲、TZD如罗格列酮 和糖苷酶抑制剂-如拜唐苹等，根据情况可选择。 为什么可用?； 避免药物对肾脏损害?四、抗糖尿病药物的联合应用UKPDS的研究显示2型糖尿病的自然病程是B细胞的逐渐衰竭，随着病程的延长，任何单一治疗均难以达

4、到血糖的长期良好控 制，而需要采取各种不同的联合治疗。现不少学者建议：从获得药物的协同或相加的效果以及为避免单一药物治疗剂量较大所带来的副作用，应 早期采取作用机制不同的药物进行联合治疗。抗糖尿病药物的联合治疗联合治疗的方案很多，目前常用的6大类作用机制不同的抗糖尿病药物在 2型糖尿病中均可相互联合，应根据具体情况选择最佳治疗。 胰岛素促分泌剂双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮衍生物胰岛素噻唑烷二酮衍生物中药磺脲类 Glipizide Glyburide Glimepiride胰岛素人和动物 类似物2型糖尿病药物治疗2000 及其以后二甲双胍GlucophageA糖甘酶抑制 剂 Precose Glyset餐时调节剂Prandin胰岛素及口服药联合口服药物联合治疗噻唑烷二酮Actos Avandia120 120 种可能性种可能性早期联合治疗方案如果3个月后HbA1 6.5%* 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素0123456如果诊断时HbA12)避免单一药物剂量过大，增加副作用五、胰岛素的合理使用（一）概述1型糖尿病需终身胰岛素替

5、代治疗，不可中断 胰岛素也是2型糖尿病的重要治疗手段，目前的观点是建 议早期使用。国外报道胰岛素使用比例占30%40%。 在所有使用胰岛素治疗的患者中，2型糖尿病占70% 80%。 应用胰岛素,不应太迟,该用时早用，切忽用时方恨晚！胰岛素分泌和代谢 基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h；三餐后胰岛 素分泌量相当与基础分泌量。正常情况下：4050u/d ，一般不超过1U/(Kg.d) 高血糖时:分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍（三）2型糖尿病胰岛素的应用的指证1）口服抗糖尿病药物（OAD：oral anti- diabetic drugs）原发性失效OAD药物原发失效(?)新诊断的糖尿病，用OAD一月以上FBG11.1mmol/L，剂量达日最大剂量的1/2或2/3以上，排除应激等因素。占2型糖尿病的30%。

6、 原因 1）诊断时已是自然病程晚期残余B细胞分泌功能基本丧失。2）可能为LADA 胰岛素治疗1）单一胰岛素替代治疗2）OAD+胰岛素联合治疗3）短期胰岛素强化治疗 饮食+运动+或药物2）初诊糖尿病显著空腹高血糖伴明显症状者。（FBG16.7mmol/L或11.1mmol/L或其他?)(2) 初诊糖尿病显著高血糖伴明显症状者空腹血糖越高，胰岛B细胞功能越低 短期胰岛素强化治疗，可改善B细胞功能何时强化？ 强化多长时间？ 胰岛素泵或多次皮下注射?强化治疗对远期代谢控制的影响？Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/L FPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰 岛 素 平 均 浓 度0.200300306090120150180210240 时间 (分钟)正常人和2型糖尿病的病理生理学: 一相消失、餐时胰岛素分泌不足随空腹血 糖升高而加重nmol/L高血糖毒性:可以引起细胞分泌衰减加重胰岛素抵抗。 高血糖毒性或脂毒性短期得到控制:细胞

7、分泌 胰岛素抵抗 2型DM 短期的胰岛素强化治疗，可以得到较长的非药物治疗期的血糖稳定.早期联合治疗方案如果3个月后HbA1 6.5%* 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素0123456如果诊断时HbA18mmol/L，餐后血糖10mmol/L，HbA1c 8%。 排除干扰因素如运动不足、饮食控制不良、应激和药物等。OAD失效率药物 原发性 继发性SU 1530% 510%/年双胍类 10% 510%/年-糖苷酶抑制剂 ？ ？TZDs 可能高达25% ？2型糖尿病患者短期胰岛素强化或替代治疗 重新恢复口服药治疗指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30u以下 空腹血浆C肽0.4nmol/L， 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 应激已消除4）合并应激状态如感染（尤其是肺结核）、手术、创伤、烧伤及心脑血管事件急性期，多数仅需短期使用5）伴急性并发症如高渗非酮症昏迷、酮症酸中毒和乳酸酸中毒者 6）伴严重慢性并发症如糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、 心脏病变、下肢坏疽及肝功能不全者 7）合并营养不良 8）准备妊

8、娠或合并妊娠，经饮食控制餐后2小时血糖6.7 mmol/L者胰岛素应用方案（皮下）皮下胰岛素常用方案和适应证方案 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 适应证方案1 RI RI RI NPH 强化治疗、手术前血糖控制超短效 超短效 超短效 NPH或超长效或PZI方案2 RI+PZI RI+PZI 维持治疗预混胰岛素 预混胰岛素 维持治疗预混胰岛素类似物 预混胰岛素类似物 维持治疗NPH NPH 维持治疗 方案3 RI+PZI RI NPH 维持治疗预混胰岛素 诺和灵R NPH RI RI RI 少用或不建议（1DM)胰岛素与OAD联合治疗方案 适应证 方案1 OAD睡前NPH OAD原发性或继发性失效 方案2 胰岛素糖苷酶抑制剂 伴餐后高血糖 方案3 胰岛素Met和/或TZD 伴空腹高血糖或胰岛素剂量较大或肥胖型糖尿病OAD：oral anti-diabetic drugs-口服抗糖尿病药物。 胰岛素替代治疗使用程序1型糖尿病确定起始量（ 0.5-0.8U/Kg.d）强化分次（三短+NPH或PZI或超长效）（早RI 25-30% 中RI15-20% 晚RI 20-25% 睡前NPH20%）根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次（预混胰岛素或 RI+PZI：早2/3，晚1/3左右）胰岛素替代治疗使用程序2型糖尿病确定起始量（ 0.3-0.8U/Kg.d）强化分次（三短+NPH或PZI或超长效）（早RI 25-30% 中RI15-20% 晚RI 20-25% 睡前NPH20%）（ 三次：总量除3得均数，早均数+2，中均数-2；晚均数） 根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次或改饮食+口服药物）2型糖尿病胰岛素联合治疗口服药失效(2种或3种联合)维持口服药剂量不变+睡前NPH或PZI或超长效起始量:0.1-0.2U/kg.d根据空腹血糖调整剂量,调整睡

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