药化青蒿素

1、青蒿素从中国走向世界的历程小组成员：刘明琛 刘艳萍 朱奡 胡飞柳 庞晓敏 刘 霄绪论中药从中国走向世界从天然青蒿，黄花蒿中提取青蒿素青蒿素的化学合成及结构、靶点青蒿素抗疟作用机理及构效关系总结及展望绪论 中药在中国古籍中通称“本草”。我国最早的一 部中药学专著是汉代的神农本草经，唐代由政府 颁布的新修本草是世界上最早的药典。唐代孙思 邈编著的备急千金要方和千金翼方集唐代以 前诊治经验之大成，对后世医家影响极大。明代李时 珍的本草纲目，总结了16世纪以前的药物经验， 对后世药物学的发展做出了重大的贡献。中药按加工工艺分为中成药、中药材。近年来，随着国际中医、针灸事业的不断发展， 各国相继成立了官方或民间的研究机构，开展中医 药、针灸的理论及临床研究，并应用10多种文字， 出版了60多种中医、针灸学术刊物和一些专著。 目前世界上已有120多个国家和地区设立了中医 药机构，全球采用中医药、针灸、推拿治疗疾病的 人数，已占世界总人口的三分之一以上，中医药、 针灸的疗效已得到各国政府及人民的信任和不同程 度的支持。疟疾简介疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而 感染疟原虫所引起的虫媒传染病。寄

2、生于人体的 疟原虫共有四种，即间日疟原虫，三日疟原虫， 恶性疟原虫和卵形疟原虫。 在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他 两种少见，近年偶见国外输入的一些病例。不同 的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵 圆疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发 冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血 和脾肿大。抗疟药氯喹（choroguine）： 人工合成的4-氨喹啉类衍生物对各种疟原虫的 红细胞内期裂殖体有杀灭作用，可迅速控制症 状。也可用于症状抑制性预防。其特点是疗效高 ，生效快。对红细胞外期无效。因其影响DNA复 制和RNA转录并致氨基酸缺乏而抑制疟原虫的分 裂繁殖。 常规剂量不良反应少且轻微，大剂量可引起视 力障碍及肝肾损害。奎宁（Quinine）：对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控 制临床症状。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是 脑型疟疾的救治。不良反应有金鸡纳反应，心肌抑制作用，特异质反应 ，子宫兴奋作用和中枢抑制作用。 伯氨喹（Primaquine）主要对间日疟继发性红细胞外期和各种疟原虫的配子 体有较强的杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播的最 有效的药物

3、。此药毒性大，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症的患者易发 生急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。青蒿素（Artemisinin）和蒿甲醚（Artemether）：青蒿素的过氧基团可产生自由基，对红细胞内期滋养 体有杀灭作用，用于治疗间日疟、恶性疟，对脑型疟和耐 氯喹虫株感染仍有良好疗效。但大剂量对动物胚胎有毒性作用，孕妇禁用。蒿甲醚 抗疟活性比青蒿素强，近期复发率较低，不良反应较轻。 但最大缺点是复发率高。不良反应少见。中药青蒿，古名“菣”(qn)。菊科植物 青蒿干燥的地上部分。花蕾期采收，取地上部 分，切碎，晒干。清热解暑，截疟。用于暑邪 发热，疟疾寒热，是一种廉价的抗疟疾药。气 香特异，味微苦，有清凉感。以色绿，叶多， 香气浓者为佳。始载于马王堆出土五十二病方 神农本草经 。晋葛洪 肘后备急方 治疟 病方载有 : “ 青篙 一握 , 以水二升渍 , 绞 取汁尽服之 ”此后 , 宋、元、明各家医籍本草 均有以复方“青篙汤”、“截疟青篙丸 ” 、 “青篙散”治疟 。药学通报1979年第14卷第12期黄花蒿又名黄蒿，是菊科蒿属 的一年生草本植物为中国传统中草 药。其有效成分-青蒿素在抗疟方面 与

4、传统的奎宁类抗疟药物具有不同的 作用机理。在青蒿素的基础上开发出了多 种衍生物双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿 甲醚、蒿乙醚，均有抗疟、抗孕、抗 心律失常和肿瘤细胞毒性等作用。目前青蒿素用于疟疾防治的价 值已被人类认识和接受，世界卫生组 织已把青蒿素的复方制剂列为国际上 防治疟疾的首选药物。提取从青蒿中提取青蒿素的方法以萃取原理为基础 ，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。投料加水蒸馏冷却油水分离精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析 及重结晶分离，干燥破碎浸泡、萃取（反复进行）浓缩 提取液粗品精制。青篙素为无色针状结 晶 , 属倍半萜内脂, 熔 点为156一157，分子 式C15H22O5经红外，核磁，盐酸 羟胺反应对其进行化 学结构验证。化学学报 1979年5月，第39卷 第2期绝对构型的确定 青蒿素的绝对构型经旋光色散及X-射线单品衍射所确 定，证明应为I所示，而并非其对映体I。I I青蒿素的化学合成半合成路线:从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得 到青蒿素，总得率约为35-50%。青蒿酸重氮甲烷、碘甲烷、酸氯化镍，硼氢化钠二氢青蒿酸甲酯四氢呋喃 氢化铝锂青蒿醇甲醇溶液中 臭氧氧化二

5、甲苯、对 苯磺酸环状烯醚亚甲基蓝光氧化脱羧青 蒿素四氧化钌氧化体系 青蒿素全合成：应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应 引进过氧基的全合成路线，反应以(-)-2-异薄荷醇为原料 ，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中 间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于 1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2 香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。生物合成：青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进 行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步: 由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。 FPP二烯倍半萜青蒿酸二氢青蒿酸二氧青蒿酸 过氧化物青蒿素。青蒿素的体内过程（ADMET ）采用3H-青蒿素液体闪烁计数法、整体放射自显影法 及薄层层析显色定量法进行实验，结果小鼠口服3H-青蒿 素后，血液内放射性迅速上升。 口服后分布广泛，1小时开始达到高峰，同位素法表 明各组织中胆、肝、脑、骨、血液含量较高。 口服24小时内，80%放射性从粪、尿中排除，显色法 结果类似。 尿液组分经分离结晶后，经IR,NMR分析，确定了以 下三个结构：氢化青蒿素I氢化还原青蒿

6、素II结构III对氨基苯甲酸对抗青蒿素抗疟作用实验表明青 蒿素的抗疟作用不被对氨基苯甲酸所对抗。 青蒿素对鼠疟原虫超微结构的影响表明给药后 滋养体开始出现食物泡膜及线粒体的改变。 青蒿素的抗疟作用并非是干扰了疟原虫的叶酸 代谢，而干扰其表膜-线粒体功能。作用类型不同 于氯喹、乙胺嘧啶、伯喹、磺胺等抗疟药。 疟原虫细胞含有较高的铁成分，而青蒿素可以 结合铁元素，产生自由基，破坏细胞膜。青蒿素的抗疟作用机理药理实验证明，青蒿素在体内吸收快 ，分布广，排泄快，毒副作用下。据鼠 疟、猴疟模型的实验观察，证明青蒿素主 要作用于疟原虫红内期。关于青蒿素作用靶点的探索清华大学学报（自然科学版）2008年第48卷第3期青蒿素不是通过抑制这些基因所编码的蛋白的活 性来抑制酵母生长，说明这些基因所编码的蛋白不是 青蒿素的作用靶点。证明酵母中所选的7个被测试的候选靶点都不是青蒿 素的主要或者为宜作用靶点。尽管青蒿素被广泛使用及开展研究，却没有人 完全了解他们的作用机制或是临床耐药产生的原 因。 2015年4月15日，有相关论文发表在Nature杂志 上，该研究由美国圣母大学领导，确定了在临床 环状体阶段青蒿

7、素的靶点，以及一种叫做pfkelch13 基因（用来追踪疟原虫耐药的一个显性标记）引 起耐药机制。1）过氧桥环为其抗疟活性的必要基团2）抗疟活性的存在归于内过氧环物- 缩酮-乙缩醛-内脂的结构。3）取代基链长增加对抗疟活性的提高 有利，但取代基过大反而降低活性， 因此取代基团链长不宜过长。4）R、S异构体中有利于减小分子表 面积的构型，有利于抗疟活性提高， 例如，蒿甲醚、蒿乙醚均为构型。5）分子中引入亲水性基团或使其极性 增大抗疟活性减小-为保持和增加抗 疟活性，亲脂性非常重要。构效关系青蒿素由于存在近期复燃性高，在油中和水中 的溶解度低以及难以制成合适的制剂等不足，需 对其结构进行改造，以期保持青蒿素优良药理作 用基础上开发新药。合成的青蒿素衍生物蒿甲醚 ，蒿乙醚，双氧青蒿素等克服青蒿素复燃率高的 弊病。总结与展望中药是中华民族得天独厚的遗产, 是一个伟大 的医药宝库，中药科学化 、现代化，既是保证中 药材品种真实、产品质量稳定的最重要措施，也 是中药材走向世界的必要前提。 中国著名的抗疟新药“青蒿素”的发现 , 源于 1967年成立的 “五二三项目”；1972年成功的从 中药青蒿中

8、分离得到抗疟有效单体；1981年10月在 北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国 际会议上，引起关注；2015年青蒿素作为一种挽 救了数百万人的生命的抗疟疾药物获得全球认 可。青蒿素治疗疟疾的研究成功，是继承发扬祖国医 药学遗产的一项重大科研成果，是在中西医结合科研 领域中的又一重大成就。 为实现中药现代化 , 首先应明确中西医药学的优 势和劣势; 现代科学化中药应保留现有的宏观优势 , 再 获微观优势 ,从而确定现代科学化中药的标志 。 现代科学化中药不等于由现有中药而研制的具现 代科学内容的新西药。只有现代科学化中药才可能使 中药走向世界 , 当前着力点应在中药先走遍中国 ,在中 国占主导地位。从现有中药而得现代科学化中药固然 为途径之一 , 但实现起来艰难 , 而西药中药化则为得现 代科学化中药的另一途径 , 且可能为捷径。总之 , 明确 前提 , 分清误识 ,中药现代科学化才能早日实现。青蒿素国际市场发展前景预测 前些年乏人问津的青蒿素原料药近几年又变得炙手可 热：美国克林顿基金、环球基金等众多国际慈善基金纷纷 加入青蒿素制剂的采购大军。与此同时，国际药学界也兴 起一股青蒿

9、素开发热潮。 我国青蒿素原料药的出口很大程度上受两大西方制药 厂商-瑞士诺华公司和法国赛诺菲公司的制约无权直接出 口青蒿素制剂，这是因为，疟疾流行的非洲国家政府无钱 购买青蒿素制剂等抗疟药，只能依赖联合国赞助，由 WHO等国际组织出钱采购。而诺华公司和赛诺菲公司在 拿到WHO的订单后，到中国采购“蒿甲醚”或“青蒿琥 酯”等青蒿素下游产品，经加工成复方制剂后再供应非洲 市场。一旦WHO因经费紧张等原因减少青蒿素制剂的采 购量，这两家企业就会减少或停止在华采购青蒿素下游产 品。这也是造成我国青蒿素原料药积压严重的主要原因。国际市场瞬息万变，近些年国际青蒿素原料药市场突然 升温，众多国际慈善基金纷纷加入青蒿素制剂采购大军，购 买青蒿素产品赠送给非洲国家政府，我国青蒿素原料药产业 也开始走出低迷。 目前我国生产的青蒿素制剂有两种：昆明制药厂开发 的独家产品“蒿甲醚”和以桂林南药为首的企业生产的“青 蒿琥酯”，都是以青蒿素为起始原料。据悉，世界卫生组织 已确定 4 种青蒿药物加喹咛类药物（联合用药）为抗疟疾首 选药物， 即： 蒿甲醚 + 本芴醇、 青蒿琥酯 + 阿莫地喹、青 蒿琥酯 + 甲氟喹、 青蒿琥酯 + 复方磺胺多辛。但是，目前 我国只有昆明制药厂和桂林南药两家企业拿到了联合国青蒿 素制剂的供应商资格，其他企业还只能“借船出海”，即通 过国外有资质的制药公司的定购来出口其产品。THANK YOUTHANK YOU

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