创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求

1、1中国医药注册技术联盟p前言p创新药药学研究与评价的考虑p创新药不同研发阶段药学研究技术要求p相关配套措施p结语2中国医药注册技术联盟创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应 按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略研发者 未按照创新药不同研发时期 开展研究，研发早期过分强 调药学方面研究 委托式研究，缺乏系统研发 策略和计划，研发目标不明 确；研究者风险识别能力和 控制能力不足审评部门 未按照创新药研发不同时 期区分关注的重点，早期临 床阶段对药学部分的技术资 料要求过多 创新药技术管理和风险控 制经验3中国医药注册技术联盟临床前研究临床试验NDA上市后INDNDAAPPROVAL4中国医药注册技术联盟SafetySafety&efficacySafety,efficacy&consistencyCMC and Drug Development Cyclep创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进 程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学 审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性， 审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应pI期临床申请药理毒理专业是评价的核心药学

2、审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质 、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法 等5中国医药注册技术联盟pII/III期临床申请临床专业是评价的核心药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更 新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及 可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生 变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制 剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等pNDA申请临床/药学专业是评价的核心药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所 建立的药品质量控制体系进行全面评价6中国医药注册技术联盟p根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计 划，协调开展相关工作，避免药学研究与其他研 究割裂进行p分别委托不同单位进行研究p研究之间没有沟通p药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节 ；同时，药理毒理和临床研究之间脱节人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/20087中国医药注册技术联盟p原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物利 用对比 30%p长毒试验 VS 受试者暴露？A队 原料药合成工艺研究B队 质量分析方法研究委托

3、 长毒试验原料药混悬液C队 制剂处方工艺研究委托 药代研究片剂颗粒8中国医药注册技术联盟p创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息 ，其数量和深度因以下因素存在差异，重点集 中在风险控制和临床试验用药品的质量p临床研究阶段p临床试验类型和持续时间p受试者（志愿者/患者，人群，数量）p疾病的性质和严重性p产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂 型/给药途径/给药剂量等）p已暴露的和潜在的风险9中国医药注册技术联盟p创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔 实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如 批分析报告/图谱，批生产记录等） 用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性， 及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性 用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系 （如过程控制，质量标准的论证）临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安 全性评价试验用样品的杂质数据支持用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的 药物质量具有可比性10中国医药注册技术联盟p其他方面的考虑p临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制 备过程应当严格执行GMP的要求药品注册管理办法第三十五条p临床试验样品的保存所有样品P

4、hase samples :both API and phase 1 IND drug We recommend appropriately store and retain the samples for at least two years following clinical trial termination, or withdrawal of the IND application. guidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2008用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品 之间的相关性 11中国医药注册技术联盟p其他方面的考虑p对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要 更详细的研究和控制 IND I期临床试验制剂？pIND阶段的稳定性研究 稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段 各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求12中国医药注册技术联盟pPHASE I申请首次用于人体试验，目的是研究药物的药代动力学 /药效学特征、药物耐受

5、等，根据研究结果再确定 详细的研发方案药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质 、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法 等不需要提供完整的CMC信息因对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性 评价，延缓临床试验的情况pPHASE II/III申请pNDA申请13中国医药注册技术联盟pPHASE I申请不需要提供完整的CMC信息？这一阶段重点关注安全性问题临床前毒理试验I期临床试验受试者数量通常较少I期临床试验受试者暴露时间通常较短CMC方面的不确定性。剂型和/或处方尚未确定，原料药生产工艺，制剂生产工艺均可能随研究进展而发生变化生产批次有限I期临床试验受试者给药在严格监护下进行I期临床试验样品生产在符合GMP的车间制备14中国医药注册技术联盟pCMC方面可能因为以下对安全性问题产生担忧或数据不足 以进行安全性评价，延缓临床试验（CLINICAL HOLD）由未知或不纯组分制造的产品产品化学结构具有已知毒性或极可能具有毒性产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评估其潜在的毒性在计划实施的整个实验项目期间，产品不能保持化学稳定guidance for indust

6、ry: content and format of investigational new drug applications(INDs) for phase I studies of drugs, including well-characterized, biotechnology derived products. FDA/November/199515中国医药注册技术联盟p原料药的制备工艺合成工艺简要总结、连续步骤的流程图（包括所用的起始原 料、中间体、溶剂、催化剂等） 粗品纯化/精制方法应有清晰描述说明制备过程是否显示出可能造成人体危害的信号，如有， 应对这些潜在的危险信号进行分析，阐述检测计划p原料药特性鉴定支持化学结构的初步研究数据 可能是有限的影响药理学或毒理学安全性的理化性质 溶解性、粒度等，说明使用的晶型16中国医药注册技术联盟p制剂处方及制备工艺说明处方组成，辅料功能提供制备工艺的简要描述和工艺流程图，说明每一工 艺步骤应用的组分及工艺控制操作 早期试验剂型 无菌制剂应保证其无菌性口服制剂混悬液/溶液？ 辅料应符合药用要求，各给药途径下合理用量范围， 与药物的相容

7、性说明临床试验拟用制剂和毒理学试验所用制剂在生产 、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影 响程度 保证用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药 物质量具有可比性17中国医药注册技术联盟p原料药和制剂质量控制及标准描述分析方法，说明所用分析方法的适用性杂质谱（如无机杂质、有机杂质、残留溶剂）的初 步界定，结合结构和工艺说明是否存在潜在的遗传 毒性杂质列出质量标准项目、检验方法和可接受限度（可能 较宽） 设定杂质上限根据毒理学试验总结 通过分析研究证明临床研究批次产品的杂质水平不 得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水 平列出对照品批次的原料药批号和特征参数18中国医药注册技术联盟p原料药和制剂检验与批分析已完成研究（如安全性评价、稳定性试验等）和拟进 行临床试验样品（如有）的批分析数据API 批号试制 时间试制 地点试制 规模采用 工艺用途关键质量数据（如有关物质含 量、粒度、晶型等）杂质A-1 0.23% RRT0.67 0.08%制剂 批号试制 时间试制 地点试制 规模采用/ 处方 工艺用途关键质量数据（如有关物质*、 含量、溶出度等）19中国医药注册技术联盟p原料药

8、和制剂的稳定性试验提交支持毒理学研究期间和计划进行的临床研究期 间（周期）的稳定性试验结果 需要时应研究临床使用中的稳定性/使用时限建议进行影响因素试验，可以为稳定性分析方法的 选择提供重要信息，了解药物的内在稳定性，了解 药物潜在的降解途径提交稳定性试验计划20中国医药注册技术联盟pPHASE I申请pPHASE II&III申请 Phase2：Limited well controlled clinical studies Phase3：Expanded well controlled and uncontrolled clinical trials必须考虑与I其临床研究相比，患者对药物更大范围和更长 时间的暴露依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性 相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安全 性的各类变更I期临床试验申请药学研究和评价中安全性方面的关注内容 同样适用于II期和III期临床研究pNDA申请21中国医药注册技术联盟p原料药的制备提交制备过程的变化及相关研究资料，评估变更对药品安全 性和质量的影响，如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺 变更对于合

9、成关键步骤/独特步骤，对于保证安全性的生产步骤 的过程控制应有清晰描述（如发酵产物的纯化步骤）提供起始原料质量控制信息（来源、分析方法和可检测结果 ），关键/复杂起始原料应提供详细生产工艺和可接受标准提供关键步骤和中间体的控制资料，确保生产过程得到控制 （包括晶型的控制）申报II期时尽可能提供列出已进行临床试验批数据22中国医药注册技术联盟p原料药特性鉴定提供合理支持药物化学结构的证据（手性/立体化 学） 申请III期 单晶X线衍射数据，构象分析影响药理学或毒理学安全性的理化性质申请II期 溶解性、晶型、粒度、渗透性（*）等 目的是建立药物开发早期、后期得到数据之间的相关 性 结合临床试验制剂的制剂特点和药物特性申请III期 熔点、沸点、旋光点、立体化学、分配 系数、电离常数和等电点、吸水性、生物活性等23中国医药注册技术联盟p制剂处方及制备工艺提交I期或II期临床期间处方、制剂、工艺的变化及相 关研究资料，特别注意具有潜在临床相关性的质量参 数（如溶出行为）制备过程的变化，评价早期临床试 验制剂和拟使用制剂的相关性 如：可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更，无菌制剂 灭菌方法的变更等提交代表性的批处方提供制备工艺简要描述，着重于单元操作非标准生产工艺，无菌制剂生产工艺 需界定关键步骤，提供中间体的质量控制信息。提供生 产过程控制信息24中国医药注册技术联盟p制剂处方及制备工艺n申请III期 提供处方和工艺开发的简要概述 如已明确关键生产步骤，应记录关键步骤的控制和中间体的 控制信息期关键性临床试验样品制备的考虑 重要性 LINKING QUALITY TO SAFETY AND EFFICACY 批量？ 满足临床试验（周期长/患者数量大）需要后续工 艺放大、变更对药品质量、生物利用度的影响BE？ 批记录，包括

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