肺癌靶向治疗耐药后

1、2013中国肺癌高峰论坛共识解读王佳蕾 复旦大学附属肿瘤医院靶向治疗: 12个月中位生存期（月）1970s1980s1990s2010s肺癌治疗征程含铂双药 (三代化疗药): 810 个月024681012中位 PFS (月)EGFR TKITKI化疗亚洲IPASS吉非替尼9.56.3OPTIMAL厄洛替尼13.74.6日本WJTOG 3405吉非替尼8.45.3NEJSG 002吉非替尼10.85.4欧洲EURTAC厄洛替尼10.45.1疾病进进展之后呢。2013年肺癌高峰论坛论坛 ：肺癌靶向治疗耐药的分子生物学机制靶向治疗耐药处理的临床策略靶向治疗耐药后EGFR-TKIs的使用策略EGFR TKI耐药的分子机制Sequist, et al. Sci Transl Med 2011未知的机制 (30%)T790M (49%)MET 扩增 (5%)PIK3CA (5%)SCLC 转化 (14%)EGFR 扩增* T790M cMET BIM SCLC转化 EGFR-EML4ALK双突变 异质性和混合疗效BIM与原发性耐药相关?Ng KP, et al. Nature Medicine

2、2012; 18(8):521.00.250.500.751.000104050602030无BIM多态性 (n=115)：中位11.9个月 有BIM多态性(n=26)：中位6.6个月 P=0.0027时间 (月)PFS一种常见的BIM缺失多态性调节原发耐药 以及并且在TKI治疗后疗效不佳BIM与原发性耐药相关?09182736450.00.20.40.60.81.0G1：厄洛替尼+BIM低/中 (n=26)：中位7.2个月 G2：厄洛替尼+BIM高 (n=16)：中位12.9个月 G3：化疗+BIM低/中 (n=27)：中位5.5个月 G4：化疗+BIM高 (n=14)：中位5.8个月P=0.0007时间 (月)PFSRosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31EURTAC研究EGFR TKI耐药处理共识(1) EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发 现原发耐药患者。共识级别：3什么是T790?EGFR野生型：外显子20中第790个氨基酸位点是苏氨酸（T）EGFR突变型：苏氨酸中第二个碱基由C突变为TT790突变：790位点苏氨酸被

3、甲硫氨酸（G）替代T790突变改变了ATP的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号产生耐药T790突变与耐药相关? T790M突变与TKI耐药相关： TKI耐药患者中T790M突变率44%-86%，平均突变率为50% T790M突变“获得性/选择性”? 两者皆有可能 T790M突变有预测价值? T790突变丰度可预测疗效 T790突变有预后价值? 携带T790突变预后更好 T790突变存在异质性 决定了临床处置的复杂性Cancer Cell 2010; Vol 17:77-88 CMET扩增与耐药相关?患者治疗前后CMET的变化SCLC转化表型转化伴有EGFR基因突变现象细胞异质性分子机制本质SCLC和NSCLC-Adeno来源于 共同的多能干细胞；至少部分SCLC来源于携带 EGFR基因突变和TTF-1(+)的 Adeno肿瘤干细胞P53Rb1EGFR和ALK双突变 - 罕见，但存在 至今文献报道11例病例：患者病理类型期EGFR 突变ALK融合手术参考文献EGFR- TKIALK抑制剂1腺癌IVL747-E749缺失; A750PFISH+ IHC+NALee,2012PDP

4、R,9mo2腺鳞癌IVE746-A750缺失FISH+根治性Tiseo,2011PDNA3腺癌IVE746-A750缺失RT-PCR+NAKuo, 2010PR,7moNA4未知UNL858RFISH+ IHC-UNSasaki,2011PR,9moNA5未知UNE746-A750缺失FISH+ IHC-UNSasaki,2011PR,5+moNA6腺癌IV外显子19缺失FISH+根治性Popat,2011CR,25moNAEGFR和ALK： 双基因突变? 还是肿瘤异质性?单一细胞EGFR 突变EML-4-ALKEGFR 突变EML-4-ALK肿瘤异质性EGFR耐药：继发ALK阳性ALK耐药：继发EGFR通路激活 继发EGFR扩增 新的致癌驱动基因的出现 ，如EGFR突变等EGFR TKI耐药处理共识(2) 对EGFR TKIs耐药的突变型肺癌，建议重新活检已明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临 床试验。共识级别：2A克服EGFR TKI耐药：正在进行中的研究机制策略临床研究 (例)T790MEGFR抑制剂的联合 T-790M特异性TKI MET+PI3K抑制剂 Hsp90抑制剂阿

5、法替尼+西妥昔单抗 CO-1686, AP26113 GDC-0973+GDC-0941 AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼 Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120 厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合 Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗 厄洛替尼+AUY922靶向治疗耐药处药处 理的临临床策略EGFR-TKI获得性耐药的定义 EGFR TKI单药的治疗 存在EGFR敏感突变 或客观临床获益 疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.RECIST标准 疾病进展(PD)的定义 靶病灶长径总和增加20% 且最长径绝对值增加5mm以上RECIST标准评估的局限性 针对肿瘤大小进行评估 与化疗药物作用机制不同的是，一些靶向药物通过抑制血 管供给或肿瘤生长发挥其抗肿瘤作用，而不是诱导肿瘤细 胞死亡-Cytostati

6、c 早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤体积虽无明显变化，但肿瘤内部血供减少，肿瘤小结节也减少 肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展J Clin Oncol, 2006, 24(20),3245-3251RECIST PD治疗失败,停药?100133PD33% increase from baseline33% increase1001007525% decrease33% increase0% reduction from baselineSD100152085% reduction33% increase80% reduction from baselinePRPDOu Drug Des Devel Ther 2011; 5: 471-4851001585% reduction85% reduction from baseline, new lesionPRPD15RECIST PD治疗失败,停药?Yes! 适用于最佳疗效为PD的患者 早期PD病人(3月内)No! 适用于EGFR继发性耐药患者 综合考量-RECIST+临床表现+体能状

7、态 PD-缓慢PD和Oligo PD MSKCC研究：EGFR Mut+ NSCLCEGFR-TKI停药后可出现“disease flare”EGFR TKIPD获得性耐药721天 清洗期临床研究61例患者14例患者 疾病爆发47例完成清洗期中位 19个月Chaft, et al. Clin Cancer Res 201123%在清洗期内住院或死亡PD后继续使用EGFR TKIs: 令人鼓舞的数据nPD 后治疗方法结果回顾机构内数据库178化疗+厄洛替尼 vs 化疗 继续使用厄洛替尼ORR和PFS获益日本患者的回顾性分析2 335吉非替尼 vs 不用吉非替尼继续使用吉非替尼OS获益日本患者的回顾性分析3 64EGFR TKI vs 化疗继续使用EGFR TKIOS获益1. Goldberg, et al. ASCO 2012 2. Namba, et al. ESMO 2012; 3. Nishie, et al. J Thorac Oncol 2012获得性耐药和重新使用EGFRTKI的理论基础敏感细胞耐药细胞Adapted from Oxnard, et al. Clin Canc

8、er Res 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011初始缓解PDEGFR TKI二次缓解疾病复发肿瘤负荷停药重新使用EGFR TKI(1) 如何针对敏感细胞， 预防疾病爆发?(2) 如何针对耐药细胞?化疗?不可逆 EGFR TKI?继续EGFR TKI?晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI 临床失败模式与后续管理研究人群分组因素Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.120例临床研 究的患者107例临床实 践的患者227例III/IV期 NSCLC患者EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式57.3% (130/227)24.2% (55/227)18.5% (42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展 疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.不

9、同失败模式的生存分析N中位(月)P 爆发 1309.3 缓慢4212.90.007 局部559.2N中位P 爆发 13017.1 缓慢 4239.40001 局部 5523.101020304050020406080100020406080100020406080100时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 总生存率 (%) 无进展生存率 (%) Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.不同失败模式的临床治疗模式EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗 +局部治疗Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.对于缓慢进展的患者：101例EGFR突变患者接受一线EGFR-TKI后： 56例患者在数据锁定时发生PD 49例（88%）患者继续接受TKI治疗 31/32例靶病灶增大 13/16例：新病灶出现 5/6例：同时发生 0/2例：非靶病灶进展 从PD到停止TKI治疗时间为10.1个月Lung Cancer. 2013 Mar;79(3):283-8正在进行的研究 ASPIRATION：优化治疗持续时间EGFR突变的 晚期NSCLC根据RECIST 标准判断为PD根据医生 判断*为PDEGFR TKIEGFR TKIPFS 1PFS 2医生判断：症状进展、多处进展、对主要器官产生危险等.PI: K Park泛亚洲研究 N=204 入组129例 对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型 肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。共识级别：2BEGFR TKI耐药处理共识(3)获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗方法N=18肺15射频消融(RFA)

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