药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药

1、1药代动力学参数及药代动力学参数及 PK/PDPK/PD理论与抗菌药物理论与抗菌药物 临床合理用药临床合理用药2抗菌药抗菌药细 菌人 体 耐药性药效学(pharmacodynamics, PD)感染抗感染（免疫）不良反应药动学(pharmacokinetics, PK )抗菌药、细菌、人体相关示意图3选择抗菌药时需考虑的因素选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代 谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生4抗菌药治疗失败的主要原因抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因病人相关原因n n依从性差依从性差n n免疫功能下降免疫功能下降n n病灶病灶n n非感染（误诊）非感染（误诊）n n基础疾病基础疾病药物原因药物原因 不适当给药途径不适当给药途径n n给药剂量不当给药剂量不当n n选择药物不当选择药物不当n n药物失活药物失活微生物相关的原因微生物相关的原因n n病原确立错误病原确立错误n n治疗中出现耐药治疗中出现耐药n n抗菌活性不足抗菌活性不足5抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（Pharmacodynam

2、ic PD）（即药物体外细菌培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期（t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。6PK/PD PK/PD药代条件下的药效药代条件下的药效PARAMETERSPARAMETERS：PKPK：CmaxCmax、AUCAUC、T1/2T1/2PD PD：MICMICPK/PD PK/PD：AUC/MIC AUC/MIC Cmax/MIC Cmax/MICTMIC TMIC7抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学1 1、吸收、吸收吸收半衰期吸收半衰期(T(T1/21/2) )、生物利用度、生物利用度(F)(F)、达峰时间、达峰时间(T(Tmaxmax) )、血药峰浓度、血药峰浓度(C(Cmaxmax) )等等 2 2、分布、分布表观分布容积表观分布容积(Vd)(Vd)、血浆蛋白结合率、血浆蛋白结合率 3 3、代谢、代谢肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶( (肝肝P450P450酶酶) ) 4

3、4、排泄、排泄大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。血浆清除半衰期血浆清除半衰期(T(T1/21/2) )、消除速率常数、消除速率常数(Ke)(Ke)、药物清、药物清 除率除率(CL)(CL)8药时曲线9抗菌药物的药效动力学抗菌药物的药效动力学1 1、MIC MIC 、MBCMBC通常以通常以MIC50MIC50、MIC90MIC90、MBC50MBC50、MBC90MBC90来表示。来表示。 MICMIC 与与MBCMBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2 2、累积抑菌清除率、累积抑菌清除率以以MICMIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为 纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度 。10113 3、杀菌曲线、杀菌曲线以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描 记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度

4、和持续时间 。 4 4、联合药敏指数、联合药敏指数12135 5、抗生素后效应（、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE )Postantibiotic Effect, PAE )指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下 或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看 作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。 146 6、抗生素后促白细胞效应、抗生素后促白细胞效应(PLAE)(PLAE)指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更 易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同 杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。15抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD研究基本理论研究基本理论上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药上述指标虽然在一定程度内

5、反映抗菌药 物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细 菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而 体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的 ，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程 。抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD研究将药代动力学和研究将药代动力学和 药效动力学参数合二为一。药效动力学参数合二为一。16抗菌药药效学与药代动力学关系研究抗菌药药效学与药代动力学关系研究17PK/PD关系曲线18抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义19抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD分类分类抗菌药分类抗菌药分类PK/PK PK/PK 参数参数药物药物时间依赖型时间依赖型 （短（短PAEPAE）TMICTMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青 霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑 烷酮类、氟胞嘧啶烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型时间依赖型 （长（长PAEPAE）AUC24/MICAUC24/MIC链阳霉素、四环

6、素、万古霉素、替考拉链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型浓度依赖型AUC24/MIC or AUC24/MIC or Cmax/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycindaptomycin、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素酮内酯、甲硝唑、两性霉素B B20第一大类：第一大类：时间依赖杀菌作用时间依赖杀菌作用（持续后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度）n n - -内酰胺类内酰胺类（P P、CefCef、氨曲、碳烯类），克林和大环、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）等（红、克）等n n在在MIC4-5MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和n n杀菌效果主要依赖于接触时间杀菌效果主要依赖于接触时间n n超过超过MICMIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数21 内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的TMICTMIC至少在至少在40405050时，时， 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。TA/B100

7、22时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素细 菌成活 率头孢氨苄在体外的抗菌实验23-内酰胺类超过内酰胺类超过MICMIC的时间（抗肺炎链球菌）的时间（抗肺炎链球菌）抗生素抗生素用药规程用药规程PGPG敏感菌敏感菌PGPG中度敏感菌中度敏感菌PGPG耐药菌耐药菌MICMIC9090TMICTMICMICMIC9090TMICTMICMICMIC9090TMICTMIC阿莫西林阿莫西林500mg tid500mg tid0.030.0345458 8252564640 0头孢氨苄头孢氨苄500mg tid500mg tid0.100.1052528 8313164640 0头孢克肟头孢克肟200mg bid200mg bid0.200.2068684 455558 84545头孢丙烯头孢丙烯500mg bid500mg bid0.250.2582822 2454532322626头孢呋辛头孢呋辛500mg bid500mg bid0.250.2564642 2404032322424头孢曲松头孢曲松1g.qd.im1g.qd.im0.060.061001000.50.51001001 1808

8、024n n氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药n n体内外研究证明体内外研究证明Cmax/MICCmax/MIC为为1010左右为最佳左右为最佳 治疗参数治疗参数n n24h AUC/MIC24h AUC/MIC与疗效相关与疗效相关n n对革兰阳性、阴性菌均具有对革兰阳性、阴性菌均具有PAEPAE（ 0.757.5hr0.757.5hr）第二大类：第二大类：浓度依赖型浓度依赖型2526三种抗生素-绿脓杆菌27n n氨基糖苷类耳肾毒性氨基糖苷类耳肾毒性n n肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定 范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增 加毒性。加毒性。氨基糖苷类氨基糖苷类28n n低浓度易诱导适应性耐药低浓度易诱导适应性耐药n n高浓度不易选择耐药高浓度不易选择耐药n n高剂量少次数给药可避免耐药高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类氨基糖苷类29n n氨基糖苷类药物每日一次给药氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分理论依据充分 临床疗效不变或更好临床疗效不变或更好 毒副反应少毒副反应少 更具经

9、济学价值更具经济学价值氨基糖苷类氨基糖苷类30氟喹诺酮类的氟喹诺酮类的AUCAUC2424/MIC/MIC的比值（抗肺炎链球菌）的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药抗菌药剂量规程剂量规程AUCAUC2424 (ug(ug h/mlh/ml) )CSCS肺炎球菌肺炎球菌CRCR肺炎球菌肺炎球菌MICMIC9090(ug/ml)(ug/ml)AUCAUC2424/MIC/MICMICMIC9090(ug/ml)(ug/ml)AUCAUC2424/MIC/MIC环丙沙星环丙沙星500mg bid500mg bid14142.002.007.07.016.0016.008.08.0加替沙星加替沙星400mg qd400mg qd24240.500.5048.048.08.008.0035.035.0吉米沙星吉米沙星400mg400mg (320mg) qd(320mg) qd6 60.030.0358.058.00.250.2540.040.0格帕沙星格帕沙星600mg qd600mg qd10100.250.2540.040.04.004.0015.015.0左氧氟沙星左氧氟沙星500mg qd500mg qd35351.001.0035.035.08.008.0033.033.0莫西沙星莫西沙星400mg qd400mg qd15150.250.2560.060.04.004.0050.050.0曲伐沙星曲伐沙星200mg qd200mg qd7.57.50.120.1262.562.54.004.0031.031.0氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)31药动药

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