《基因工程》第七章人类基因组计划

1、第七章人类基因组计划Human Genome Project , HGPv第一部分 人类基因组计划的概述v第二部分 人类基因组研究的主要内容v第三部分 人类基因组研究的策略v第四部分 人类基因组研究引发的社会和伦理问题v第五部分 研究现状与展望主要内容人类基因组计划的概述v人类基因组计划的由来在人类刚刚进入世纪的时候，回顾过去一 百年中所取得的辉煌成就，最激动人心的伟大创 举之一就是和“曼哈顿原子弹计划”、“人类登 月计划”一起被誉为本世纪科学史上三个里程碑 的“人类基因组计划 (Human Genome Project, HGP)”。这一人类历史上最伟大的工程从讨论到 实施经历了十几年的时间v1984年,在美国Alta Utah召开的专业会议上，一些 科学家已开始讨论对人类基因组进行全序列 分析的前景。v1985年5月，在美国加州的Santa Cruz由 Robert Sinsheimer组织的专门会议上，提出了测定人基因 组全顺序的建议.v1986年，美国生物学家、诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco在“Science”上发表短文首次提出人类基 因组计划的设想，并建议组织国

2、家级和国际级的项 目来进行这方面的研究。v1986年3月，美国能源部在召开的一次专门会 议上，正式提出实施测定人类基因组全顺序的 计划。v1988年4月，国际人类基因组织（HUGO）成立 。v1988年10月美国能源部和美国国立卫生研究院 达成协议，共同管理和实施这一计划。v1990年10月由美国国会批准正式启动研究 ，随后法国、英国、意大利、德国、日本等也相 继宣布开始各自的研究。v中国于1987年在“863计划”中开始设立人类基因 组研究课题。1999年正式加入，承担1（3号染 色体）。v人类基因组计划的目标 目标是通过全球性的国际合作，在大约15年的时间里完成人类24条染色体的基因组作图和DNA全长序列分析，进行基因的鉴定和功能分析。v人类基因组研究的应用 人类基因组计划的成果不仅可以揭示人类生命活动的奥秘，而且人类6千多种单基因遗传性疾病和严重危害人类健康的多基因易感性疾病的致病机理有望得到彻底阐明，为这些疾病的诊断、治疗和预防奠定基础。人类基因组计划的实施还将带动医药业、农业、工业等相关行业的发展，产生极其巨大的经济效益和无法估量的社会效益。要想完成这样一个雄心勃勃的计划，必

3、须要发展一系列新的实验技术及手段为科学家、医生及其他研究者所共享，从而使研究成果能够尽快的服务于公众。1. 对特殊疾病基因的确定人体的各种器官系统和组织常受到各种特殊疾病的侵袭，这些疾病对人类健康关系重大，但通过常规医疗手段无法进行诊断和治疗。通过认识这些疾病的基因序列及确定发生了规律性改变的DNA片段，为这类疾病的诊断和治疗提供了可能。在医学领域的应用各种人类基因组图谱会使寻找与特定遗传疾病有关的基因的工作变得容易。遗传连锁图谱限制性内切酶酶切片段长度多态性（RFLPs） 疾病有关的位点定位在染色体DNA克隆库和限制酶切图谱 疾病的基因定位人类基因组的DNA全序列 数据库白化病患者（中正常红血球 镰刀状红血球镰刀状贫血症人类对基因组的了解会推动对遗传性疾病的诊断和预防。基因检测 识别遗传疾病的胚胎细胞胎儿期的检测 预测一般的常见病分子探针 检测疾病基因的携带者2. 有利于优生和产前诊断癌症 细胞分裂的失控 特定基因的异常遗传的缺陷 特定的癌症 高的易感性3. 加强对癌症的认识和治疗人类基因组计划 确定易感基因 癌前或早期癌症的特监护和治疗何种正常蛋白质参与了细胞生长？这类蛋白质的改变

4、如何使细胞发展成肿瘤，进而扩散到远处的器官？这些变化的遗传机制是什么？人体肿瘤的癌基因或癌转移有关基因的类型如何？拟解决的问题 :v确定转座子（transposon）、逆座子(retroposon)和病毒残余序列的分布 利用病毒载体进行基因治疗v对染色体及个体之间的多样性的研究用于基因诊断、个别识别、亲子鉴定、组织配型、发育进化4. 有利于医学生物学的研究v研究DNA突变、重排和染色体断裂等 ，了解疾病的分子机制（遗传性疾病、易感性疾病、放射性疾病和感染性疾病引发的分子病理学改变及其进程） 为疾病的预后以及分子水平上的诊断、预防和治疗提供依据v基因的序列 基因的功能 相互之间 在表达和调控机制v转录和剪接调控元件的结构与位置 基因组结构的宏观水平 基因转录与转录后的调控v发现新的基因和蛋白质在基础理论研究方面的应用1. 生物进化研究人类基因组 人类的进化史 人和其它生物基因组的全序列人类基因的起源2. 分子考古研究重复序列 一种很有价值的时间标志 分子考古学 复杂基因位点在生物学研究领域的应用人类基因组研究的主要内容1 建立遗传图谱v遗传图谱遗传图谱（genetic map），又称连锁

5、图（linkage map），是指基因或DNA标志在染色体上的相对位置与遗传距离。遗传距离通常由基因或DNA片断在染色体交换过程中分离的频率厘摩（cM ）来表示。1厘摩表示每次减数分裂的重组频率为。厘摩值越高表明两点间距离越远，厘摩值越低表示两点间距离越近。v遗传图谱1 建立遗传图谱遗传图谱的应用遗传图谱 连锁分析 DNA标志 基因之间的 相对距离与方向 实用的DNA标志越多，越密集，所得到的遗传连锁图的分辨率就越高。遗传图谱的绘制早期 多态性标志80年代后期 短串联重复序列（short tandem repeat, STR）, 又称微卫星(microsatellite, MS)近期 单个核苷酸的多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）物理图谱物理图谱（physical map）是指DNA序列上两点的实际距离，通常由DNA的限制酶片段或克隆的DNA片段有序排列而成。2 建立物理图谱物理图谱的应用物理图谱是进行DNA分析和基因组结构研究的基础。限制酶物理图还是基因组结构的重要特征，例如，每个基因都有特定的限制酶谱，每一条染色体，每一个个体的基因组都

6、具有其特异的限制酶物理图。物理图谱的绘制根据物理图谱的原定目标，首先要获得分布于整个基因组的3万个序列标签位点（sequence tagged site, STS）。标签位点是指染色体定位明确，并且可用PCR扩增的单拷贝序列，每隔100kb距离就有一个标志。然后，在此基础上构建能够覆盖每条染色体的大片段DNA连续克隆系。Physical map of the peri-centromeric region of the human X chromosome. Solid gray: non-satellite, euchromatic arm sequence; Red-stippled :monomeric alpha satellite; Yellow: gamma satellite array; Blue-stippled: diverged DXZ1 STSs used to construct the conting are listed along the top of the bar and the array junctions are indicated. Dash

7、ed lines descending from each STS summarize the STS content of each clone as determined by PCR or Southern. Below the genomic feature bar is the restriction enzyme map by Southern analysis X-XhoI; E-EagI; Nr- NruI; M- MluI; S-SmaI; B-BgII; A- ApaI1995年为止，已经完成了几张基因组水平的人类STS图：1.Genethon 5264个遗传标志的图谱;2.Genethon和剑桥大学 850个STS的RH(radiation hybrid) 3.麻省理工学院与Genethon 15086个STS的整合YAC-RH图4.法国人类多态性研究中心(CHPH) 225个YAC连续克隆群已可覆盖整个人类基因组的75，该图上有2061个STS v测定出人类基因组的全部序列每一个DNA片段按其染色体位置进行准确的排列 人类基因组DNA序列碱基排列的全貌3 DNA

8、序列测定4 基因的确定和分析v确定每一个基因的结构、特性和功能利用计算机找出分布在DNA两条互补链上所有可能编码蛋白质的基因。v 后基因组计划”（post-genome project）v 对基因组的功能进行探索 v“蛋白质组”（proteome）计划v“环境基因组学”（environmental genomics）v“癌肿基因组解剖学计划”（Cancer Genome Anatomy Project, CGAP）人类基因组计划的内涵和外延将不断地扩展人类基因组研究的策略一. 人类基因组研究的基本思路基本流程：（1）建立插入人类基因组片段的酵母人工染色体克 隆群（2）利用高频分布，建立克隆之间的联系，组成有 序排列的连续克隆系。（3）克隆群定位于染色体的不同区域，构成完全基 因组物理图谱。（4）进行次级克隆，序列分析。过 去 的 研 究： 一 个 一 个 地 研 究 现 在 的 研 究： 一 群 一 群 地 研 究人类基因组研究的策略人类基因组研究的基本思路二. 确定特定的基因1. 通过DNA全序列分析确定基因 2. 功能克隆生化缺陷功能蛋白；分离纯化蛋白 测定部分氨基酸顺序推测mRN

9、A 序列；核 苷酸探针筛选cDNA或基因组DNA 文库全基因序列3. 定位克隆遗传分析基因在染色体上的位置4. 鉴定基因氨基酸序列分析确定蛋白突变体体外功能实验和基因敲除动物鉴定基因 人类基因组研究的策略人类基因组研究的基本思路1. 杂 交 细 胞 系 与 染 色 体 缺 失 谱杂交细胞系基因定位染色体上染色体缺失谱基因的染色体区域定位2. 染色体核型人染色体核型的R带GC含量高，复制早，与之结合的组蛋白乙酰化程度高，R带上基因密度高三. 利用染色体特征研究人类基因组3. 染色体显微切割显微镜切割特定的染色体区带, 经PCR扩增, 重组,制备探针筛选、分离克隆建立物理图谱4. 染色体荧光原位杂交fluorescence in situ hybridization, FISH用于cDNA或DNA片段的定位，人类基因组研究引发的社会和伦理问题基因组计划的棘手问题:1.利用改变基因组的办法来改造人类自身，控制生育进程？2.人类参与引导自然进化？3.借助科学的力量和智慧人为创造出一个”完美的基因组”? 4.应该从伦理学及法律上建立什么样的支持体系及干预措施? 人类基因组研究引发的社会和伦理问题一、伦理和社会学方面1. 如何解释遗传信息的医学意义不谨慎地解释有关基因与疾病相关的信息，将对携带这些基因但不会生病的人带来灾难;若无有效的治疗手段，预先知道疾病将会发生迫使医生和病人作出困难抉择;人类基因组研究引发的社会和伦理问题 伦理和社会学方面2. 遗传学隐私权问题诊断的请求-父母生育的决定;招聘职工的人事政策;检查结果的隐私权; 工厂对雇用的人；保险公司对投保人人类基因组研究引发的社会和伦理问题 伦理和社会学方面3. 合理地使用研究成果如何利用人类基因组计划所产生的信息是最大的社会问题。大量新的针对某些性状和病况的试验将会得到应用。可能被用于人事和保险等有关政策中。一滴血或一绺头发中就包含了所有的遗传信

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