乳腺癌内分泌耐药

1、pmTOR抑制剂与内分泌药物的联合 pCDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 pPARP抑制剂的临床研究进展 pFGFR抑制剂与内分泌药物的联合内分泌治疗耐药后的新选择 2013 SABCS新进 展解读内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话n 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 n ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 n 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 n Pi3k- Akt mTOR是其中的一条重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核非核的/非基因组的核的/基因组的Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.BOLERO-2：研究设计N=724 绝经后 ER+ HER2- 不可切除LA/MBC 既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发依维莫司1

2、0 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (n=485)安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (n=239)R 2:1 分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病 主要终点：PFS (当地评估) 次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK 不允许交叉入组 *每组均有50%的患者接受3次治疗 Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557.BOLERO-2: 联合组显著延长PFS依维莫司+依西美坦 (中位PFS 6.9个月)安慰剂+依西美坦 (中位 PFS 2.8个月)10080604020006121824303642485460667278HR 0.43(95%CI 0.35-0.54) Log rank 检验P12 vs. 12个月或初始为晚期疾病) 主要终点：PFS - 统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.TRIO-18：主要终点PFS00.20.40.60.81.0048121620

3、2428PD991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月 来曲唑 (n=81)：中位7.5个月HR=0.37 95%CI=0.21-0.63 P12个月) 既往抗肿瘤治疗 (内分泌 vs. 无内分泌治疗)Palbociclib (125mg QD 21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天)安慰剂 (21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天)疾病评价每12周7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周7天，从随机之日开始Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.试验进行中比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与 来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的 绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究 主要终点：PFS 次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，安全性 额外评估 - Palbociclib的药代动力学和药效学特点 - 可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物 - 治疗对健康相关生活质量的影响 (患者的感受)Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract T

4、PS652.试验进行中PD 0332991单药治疗ABC的II期研究经组织学证实IV期BC 原发灶或转移灶Rb蛋白表达阳性 可测量病变 足够的器官功能/PS (N=36)PD 0332991 125mg po, d1-21,q28d主要目的： - 评估安全性和疗效 次要目的： - 评估预测性生物标志物总体(%) (n=36)HR+(%) (n=30)HR-/HER2-(%) (n=6)CR000PR2(6%)2(7%)0SDSD1线内分泌治疗(%) (n=22)PR02(9)SDSD1线化疗(%) (n=27)PR2(67%)00SDSD6个月02(33%)12(44%)SD6个月1(33%)1(17%)2(7%)DeMichele A, et al. 2013 ASCO Abstract 519.AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II 期随机研究 (MINT) 局部晚期或转移的BC ER+和/或PR+ ETN, HER2- 不适合曲妥珠单抗或拉 帕替尼治疗 N=359A 1mg od+P (n=121)A 1mg od+AZD8931 20mg bd (n=118

5、)主要终点： PFS (ITT人群) 次要终点： ORR, OS 安全性， 耐受性RA 1mg od+AZD8931 40mg bd (n=120) 数据截止为2012年8月31日，39%的患者疾病进展AZD8931：EGFR, HER2, HER3信号传导抑制剂 ETN=未经内分泌治疗；A=阿那曲唑；P=安慰剂Johnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II 期随机研究 (MINT)：PFS阿那曲唑+AZD893120 mg bid (n=118)AZD893140 mg bid (n=120)安慰剂+A (n=118)进展事件, n (%)49 (41.5)47 (39.2)45 (37.2)中位PFS,月10.913.814.0HR vs.安慰剂1.371.16-(95% CI,P值)(0.91-2.06, P=0.135)(0.77-1.75, P=0.485)0246810121416182022242600.20.40.60.81.0AZD8931 20 mg bid+ 阿那曲

6、唑 AZD8931 40 mg bid+ 阿那曲唑 安慰剂+ 阿那曲唑自随机化起时间(月)PFSJohnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.ABT-888+卡铂铂治疗疗BRCA相关BC的疗疗效研究人群 IV期可评估/可测量疾病BC BRCA1或BRCA2突变携带者 既往未接受铂类治疗 允许入组控制良好的CNS转移 KPS70% 肌酐清除率 70mL/分 既往存在周围神经毒性1级给药方案 卡铂 d1 ABT-888 bid d1 q21d剂量水平的I期临床获益剂量水平(L)L1L2L3L4L5Carb AUC65555ABT-888 mg50BID50 BID100 BID150 BID200 BID治疗患者7 (1人不合适)6366DLTs21003ABT-888 (IVeliparib)是一种PARP1抑制剂ABT-888+卡铂铂治疗疗BRCA相关BC的疗疗效DLT (N:特异性DLT数)L12L21L30L40L53脱水/胸腔积液/低钠血症G3 (1)血小板减少(PLT)G4 (1)G4 (1)G3 (1) G4 (1)粒细胞减少(ANC

7、)和PLTG4 ANC 与G3 PLT(1)可评估毒性事件76366可评估治疗疗效66365前三周期减量/延迟 (%)10050678367完全缓解CR 部分缓解PR 缓解率RR 临床获益CB(%)1(17) 3(50) 4(67) 4(67)1(17) 3(50) 4(67) 5(83)0(0) 1(33) 1(33) 3(100)1(17) 3(50) 4(67) 6(83)1(17) 2(33) 3(50) 3(50)周期数/TTP9(1-15)10(1-12)12(9-15)9.5+(4-12+)7.5(1-16)MTD定义为6例接受治疗的患者中在低于产生2例DLT的剂量水平下出现=1个DLT事件的剂量1024：Veliparib+卡铂铂治疗疗BRCA相关BC的疗疗效结论结论 ： 该联合方案的MTD为卡铂AUC 5与ABT-888 150mg/d bid，取得令人鼓舞的疗 效 - 全组RR：57% (16/28) - 可评估患者中确认的缓解：54%(14/26) 尽管对血细胞减少存有顾虑，中位9个周期(1-16)的治疗提示该联合方案耐受 性良好，71%的临床获益率提示值得进一步

8、研究该联合方案 在比较卡铂联合ABT-888与ABT-888单药前，一项评估ABT-888单药治疗 BRCA1和BRCA2携带者的平行II期研究正在进行之中ABT-888+卡铂铂治疗疗BRCA相关BC的疗疗效研究人群 IV期可评估/可测量疾病BC BRCA1或BRCA2突变携带者 既往未接受铂类治疗 允许入组控制良好的CNS转移 KPS70% 肌酐清除率 70mL/分 既往存在周围神经毒性1级给药方案 卡铂 d1 ABT-888 bid d1 q21d剂量水平的I期临床获益剂量水平(L)L1L2L3L4L5Carb AUC65555ABT-888 mg50BID50 BID100 BID150 BID200 BID治疗患者7 (1人不合适)6366DLTs21003ABT-888 (IVeliparib)是一种PARP1抑制剂Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的 HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究背景：FGFR信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸 越来越多的体外研究提示FGFR1扩增

9、与过表达与内分泌耐药相关 - FGFR1扩增与过表达主要见于Luminal B型HR+高度增殖性疾病中 HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因扩增发生率最高 分别可达8%和5.1% 除FGFR1外，也观察到其他FGF通路成员的异常 - 在FGFR1扩增乳腺癌中，FGF3/FGF4/FGF19扩增发生率约为30% - 在乳腺癌样本中曾报告过FGFR2扩增FGFR=成纤维细胞生长因子受体Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651.Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的 HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究背景：Dovitinib治疗乳腺癌 在乳腺癌的临床前研究中，Dovitinib的结果令人鼓舞 Dovitinib(TKI258)是一种以FGFR、VEGFR和PDGFR为靶点的口服受 体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，IC50=10nM Dovitinib可逆转与FGF通路扩增相关的内分泌耐药 Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌发展过程中具有重要的作用 在既往接受过多次治疗的FGF通路扩增*乳腺癌患者中，Dovitinib证明 有抗肿瘤活性FGFR=成纤维细胞生长因子受体；*FGFR1, 2或配体FGF3Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651.Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的 HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究主要终点：PFS FGF扩增患者& 所有患者次要终点 ORR, DOR, OS 安全性，PK参数, PS, PRO探索性终点 与临床结果相关的 生物标志物HER2-/HR+LA/mBC 患者分子筛查 n1000检查/随机/&分层 FGF通路扩增 vs 未扩增 及 内脏疾病 vs 无内脏疾病氟维司群+Dovitinib n=75氟维司群+安慰剂 n=7545例患者

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