中南大学-病理生理学-肾功能不全

1、中南大学病理生理学教研室 王慷慨第十八章 肾功能不全Renal Insufficiency概述 (introduction) 肾脏生理功能 排泄代谢产物 排 酸 保 碱 保持内环境恒定 泌尿 内 分 泌 功 能 分泌内分泌激素 灭活内分泌激素 调节正常功能代谢 促胃液素 甲状旁腺素 胰岛素促红细胞生成素1,25-二羟D3 前列腺素 肾素肾功能不全 (renal insufficiency)各种原因引起的肾脏泌尿功能障碍， 使代谢终产物和毒性物质不能排出体外 ，以致产生水、电解质和酸碱平衡紊乱 ，并伴有肾脏内分泌功能障碍的病理过 程。肾功能衰竭 (renal failure)分类急性肾功能不全慢性肾功能不全尿毒症第一节 急性肾功能不全（acute renal insufficiency, ARI）crush syndromelower nephron nephrosisshock kidney acute tubular necrosis (ATN)acute renal failure (ARF) acute renal insufficiency(ARI)Definition：急性肾

2、功能不全是指各种病因引起双侧肾 脏在短期内泌尿功能急剧降低，导致机体内 环境出现严重紊乱的病理过程。主要表现为 肾小球滤过率（GFR）迅速下降，尿量和尿 成分的改变、氮质血症、高钾血症和代谢性 酸中毒等。 一、病因与分类 （pathogenesis and classification ）acute prerenal insufficiencyacute intrarenal insufficiencyacute postrenal insufficiency（一）肾前性ARI （循环衰竭）由于肾灌流量急剧下降所引起的ARI(功能性)。 病因：shock; bleeding; crush injury; serious burn; trauma; acute heart failure; serious infection; hepatorenal syndrome.特点： 尿少，比重高，渗透压高尿钠浓度低尿/血肌酐比值高 40尿蛋白（）尿沉渣（）甘露醇利尿，效果显著。 （二）肾后性ARI （尿路阻塞）指从肾盂到尿道外口任何部位的尿路急性梗 阻所引起的ARI。 病因：泌尿道周围肿物压迫

3、，结石 ；前列腺病变。特点：膀胱以上梗阻：双侧早期无肾实质受损；解除梗阻，肾功能恢复；长期梗阻，肾皮质萎缩。（三）肾性ARI由于肾脏器质性病变所引起的ARI （急性 肾实质损伤） 。病因：1、肾小球、肾间质与肾血管疾病2、急性肾小管坏死(acute tubular necrosis, ATN) ATN是肾性急性肾功能不全最重要、最常见的 一种类型，约占肾性急性肾功能不全的80左右，狭 义的急性肾功能不全即指急性肾小管坏死 。ATN的病因 （1）肾脏缺血和再灌注损伤 （2）肾中毒 外源性毒物内源性毒物金属、抗生素、 肿瘤化疗药物、免 疫抑制剂、造影剂 、有机化合物、细 菌毒素、蛇毒 肌红蛋白 血红蛋白 尿酸特点：尿比重低，滲透压低尿钠浓度高尿/血肌酐比值低尿蛋白（+）尿沉渣 管型，细胞碎片甘露醇利尿，效果不明显。指标肾前性（功能性） 肾性（器质性）尿比重 1.020 500 40 尿/血肌酐比值 40:1 1 滤过钠排泄指数 1肾前性与肾性急性肾小管坏死的比较二、发病机制 关键环节：GFR有效滤过压= 毛细血管血压（囊内压+血浆胶渗压）（一）肾血流动力学异常 1. 肾血流量急剧减少 （1

4、）肾灌注压降低 肾血流（renal blood flow, RBF）自身调节: 10.7Kp（80mmHg）为界限（2）肾血管收缩 原因：儿茶酚胺（catecholamine, CA） 肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）激活肾缺血，灌注压下降刺激球旁细胞分泌肾素；缺血、中毒肾小管受损原尿中Na+的重吸收障碍 致密斑Na+浓度分泌肾素；从而激活RAS使AT入球动脉收缩GFR内皮素与一氧化氮（NO）的产生失衡 前列腺素（prostaglandins, PGs）PGE2肾激肽释放酶激肽系统作用（renal kallikrein-kinins system）其它如：腺苷(adenosine)细胞内Ca2+（3）肾血管阻塞 肾血管内皮细胞肿胀 血管内微血栓形成 ATP不足，钠泵失活再灌注氧自由基损伤2.肾内血流重分布 （1）肾皮质缺血 （2）肾髓质充血 皮质、髓质肾单位示意图（二）肾小管损伤 1. 形态学变化 远端小管腔内有大量管型形成 肾小管上皮细胞呈斑片状脱落， 上皮 细胞顶端膜上的刷状缘缺失或变薄； 小管缺血损伤 肾毒性损伤特 点坏死、脱落 基

5、底膜被破坏大片状坏死 基底膜完整部 位肾小管各段均可 受累，并非所有 肾单位都有近曲小管为主， 可累及所有肾单 位病 因 持续性肾缺血肾中毒为主主要机制是缺血及再灌注损伤时，外 髓部持续的低灌注及缺氧，使近端小 管直部上皮细胞ATP耗竭所致。细胞骨架的改变是可逆性细胞损伤。 （1） 肾小管阻塞见于异型输血、挤压综合征、磺胺结晶等 所致ATN持续性肾缺血ATN2. 功能受损 小管细胞受损机制ATP产生减少原因：缺血缺氧及代谢底物缺乏;线粒体功能障碍.影响：肾小管主动重吸收功能Na+-K+ ATP酶活性，细胞水肿Ca2+- ATP酶活性,细胞内Ca2+ 线粒体氧化磷酸化功能Na+-K+ ATP酶活性降低原因：ADP增加的直接抑制作用ATP的生成减少肾毒物（氨基甙类抗生素）的直接影响影响：加重细胞内钠水潴留所致细胞水肿，妨碍细胞的代谢与功能自由基 (free radical)的产生增多与清除 减 少GSH减少GSH的作用：清除自由基; 维持膜的正常 功能; 减少时，磷脂酶激活引起细胞膜结 构破坏。磷脂酶活性增加原因：Ca2+ 增加；GSH减少 -整合素等跨膜蛋白急性改变，从基底膜侧 再 分布

6、到顶端膜受损但未脱落的上皮细胞顶端膜表达的 -整合素与存在于脱落细胞基质蛋白 片段上的-整合素受体结合，加之脱 落细胞在肾小管腔中聚集，是导致管型 形成及肾小管阻塞的重要机制 （2） 肾小管原尿返流ATN且基底膜断裂原尿回漏尿量间质水肿，压力压迫肾小管、血管 阻塞加重、肾小管缺血加重GFR,肾损害 加重。（三）肾小球超滤系数降低（Kf） GFR = Kf P Kf = LpAKf代表Cap膜通透能力，与肾小球毛细血 管壁对水的通透性（Lp）和肾小球毛细血管 总面积(A)有关；ATII 和 ADH 系膜细胞收缩 A Kf GFR三、急性肾功能不全的功能代谢变化少尿型和非少尿型(一) 少尿型发病经过与代谢紊乱1. 少尿期 (oliguric phase) 持续时间为7-14天； 少尿：尿量400ml/d,17ml/h无尿：每日尿量在100ml以下。尿钠增高，尿渗透压和相对密度降低（1） 氮质血症（azotemia）指血中尿素、肌酐、尿酸等非蛋白质含氮物 质的含量增加。以尿素（urea）为主，BUN增 加提示肾功能已严重受损。（2）代谢性酸中毒（metabolic acidosis）（3）水

7、中毒（water intoxication）原因： 肾排水； ADH分泌；分 解代谢 内生水。影响： 细胞水肿、稀释性低钠血症。 （4）高钾血症*（hyperkalemia）原因： 排钾组织分解引起钾释放 酸中毒 H+-K+交换低血钠原尿中钠远曲小管K+-Na+ 交换“死亡三角”：酸中毒、低血钠、高血钾，互为 因果，形成恶性循环。2. 多尿期 （diuretic phase）特点：尿量增加， 400ml/天 35L/天；水、电解质平衡紊乱，大量失水失 钠，低血压、休克、低钾。持续约2周左右。 意义：尿量的进行性增加是肾功能逐渐恢复的信号。机制： 新生肾小管上皮细胞浓缩功能尚未恢复。 渗透性利尿 间质水肿消退，肾小管阻塞解除3. 恢复期（recovery phase）特点：持续约6月1年；与多尿期间无明显界限； 少尿期越长，肾功能恢复需时越长。ARI, 可逆的病理过程（二） 非少尿型ARI1. 概念非少尿型ARI是指患者发生进行性氮质血症并伴有其它内环境紊乱，但其尿量在发病初期并不减少，而是正常或略有增加（400-1000ml/d）。2. 原因： 同前 3. 特点GFR下降不严重，肾小管

8、部分功能尚存， 有浓缩障碍（尿多比重低）。 病程较短， 并 发症少，预后较好。无明显多尿期。若治疗不及时或不当，可向少尿型转变。 则病情更恶化，预后更差。四、防治原则（一）预防 1.控制原发病或致病因素 2.合理用药 3.利尿 降低肾小管内压以增加GFR （二）治疗1.纠正水、电解质紊乱 持“量出为入”的原则。 预防和处理高钾血症。 2.纠正酸中毒 3.控制氮质血症 4.防治感染5.合理提供营养 6.血液净化疗法 第二节 慢性肾功能不全(Chronic Renal Insufficiency, CRI)各种慢性肾脏疾病引起肾单位进行 性、不可逆破坏，使残存的有功能的肾 单位越来越少，以致不能充分排出代谢 废物及维持内环境稳定，导致代谢废物 和毒物在体内潴留，水电解质和酸碱平 衡紊乱以及内分泌功能障碍，这一病理 过程称为CRI。概述一、病因肾小球疾病 肾小管间质疾病 肾血管疾病 尿路慢性梗阻 慢性肾小球肾炎糖尿病肾病系统性红斑狼疮 慢性肾盂肾炎 尿酸性肾病 多囊肾 肾结核 放射性肾炎 高血压性肾小动脉硬化结节 性动脉周围炎 肿瘤 前列腺肥大 尿路结石 病因死亡数 % 慢性肾小球肾炎378

9、64.4 慢性肾盂肾炎8714.8 高血压动脉硬化183.1 肾结核294.9 多囊肾162.7 胶原病467.8 糖尿病30.5 遗传性肾炎30.5 其他71.1 总计587100二、 发病过程及机制（一）发病过程 分 期内生肌酐清 除率 (ml/min)血浆肌酐 (mol/L)主要临床表现代 偿 期50178无，但肾脏储备功能减低失 代偿期失 代 偿 期肾功能不全期2050186442轻度贫血，乏力，食欲减退肾功能衰竭期1020451707酸中毒，贫血，高磷、低钙 血症，多尿、夜尿尿毒症期10707低蛋白血症，全身中毒症状 ，各脏器系统功能障碍（二）发病机制1. 健存肾单位进行性减少 肾脏疾病持续破坏肾单位健存肾单位代偿性肥大肾单位进 行性减少肾功能 代偿期早期健存肾单位血 流动力学变化晚期肾小球硬化肾功能 失代偿2.肾小管间质损害 尿蛋白 炎症介质 细胞因子 补体血管活性物质 趋化因子 生长因子 细胞因子 肾小管肥大萎缩间质炎症纤维化肾小管管腔堵塞3.矫枉失衡 (trade-off) 矫枉失衡是指机体在对肾小球滤 过率降低的适应过程中，因代偿不 全而发生的新的失衡，这种失衡使 机体进一步受到损害，可出现内分 泌功能紊乱等变化。典型的是钙磷 代谢紊乱和肾性骨病。功能不全期GFR排磷血磷血钙继 发性甲状旁腺功能亢进PTH 抑制磷的重吸收尿磷排出 血 磷维持正常衰竭期GFR血磷PTH增加亦不 能使血磷降低，加上PTH还有溶 骨作用使大量骨磷释放入血肾性 骨病(骨质疏松, 转移性钙化等)三、功能代谢变化（一）氮质血症（azotemia）血中非蛋白氮（nonprotein nitrogen, NPN）含量大于28.6mmol/L (

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