从临床药理学角度看合理用药与药物警戒

1、从临床药理学角度看 合理用药与药物警戒桑国卫 （中国药品生物制品检定所）药物治疗是临床医疗的基本手段， 作为药物治疗学的基础，合理用药的涵义是 指依据现代迅速发展的生物医药科学，在熟 悉与正确判断疾病和药物的基础上，从大卫 生观的角度出发，安全、有效、经济地使用 药物，从而达到以最小的卫生资源投入，取 得最大的医疗和社会效益的目的。评价临床合理用药的一些背景情况（1）n最近15年许多类全新的药物，包括生物技术与 基因工程产物已被批准上市n我国药品监督管理局每年批准300余种中西药物 和生物制品，每年批准数十种新药进口n国际上US FDA每年批准40余种新药上市n绝大多数的医师处方用药在其医学院学习时期 尚未发明n我国处方药的总零售额平均以每年14.36 19.5%(20002002)的速度递增n去年我国的处方药与非处方药销售额估计分别为910亿和390亿元评价临床合理用药的一些背景情况（2）n我国每年约有12.5亿门诊病人，每人每年平均 处方用药6次n我国住院病人平均每人每年耗资药费1475.9元（ 包括县及农村人口，2001）n我国60岁以上与65岁以上老年人口分别为1.34亿 与0

2、.94亿，占总人口的10%与7%n几乎2/3以上医师诊治病人后都开处方用药n抗生素对于感冒、上呼吸道感染或支气管炎实 际并无疗效，但许多医师通常仍然给予处方应用，其用量可达所有抗生素在成人使用量的21%n严重存在的滥用抗生素导致耐药菌株迅速上升n美国老年家居护理病人有2/3对象发生过一次 或多次药物不良反应n美国住院病人的药物不良反应发生率高达 6.5%，其中28%是可以避免的n致死性的药物不良反应发生率约为0.32%，为 美国人口的第四至第六位死亡原因nWHO报告世界1/7的人不是死于自然衰老与 疾病，而是死于不合理用药n我国武汉地区综合性医院统计，因不合理用 药死亡的占住院死亡病人的11%评价临床合理用药的一些背景情况（3）n美国报道医院中处方错误发生率为4%，常见 原因为疏漏病人的异常肝肾功能、药物过敏史；使 用错误的药名、剂型或缩写，或者剂量换算错误n非必需地应用非甾体类抗炎药以及未能合适处 理所引起的不良反应的比例高达47%与23%n正面的经验，例如，由于高血压评价和指导原 则的发布，绝大多数患者的一线抗高血压药处方量 下降。-阻滞剂由18%11%；利尿剂由16%8%。 但钙

3、拮抗剂与ACE抑制剂处方量上升。评价临床合理用药的一些背景情况（4）起始状态治疗过程改善后状态症状潜在结果临床表现预 后随诊 评价 诊断随访 治疗临床 结果满意 度费用功能状态病人的临床表现、诊治及结果（临床治疗的通用模式 ）病人临床 表现合理用药治疗结果表现 症状潜在结果疾病 的临 床特 征病人 预后临床 结果病人 满意 度费用功能性 结果着眼于合理用药的病人表现、诊治及结果病人临 床表现合理的用药 治疗过程干预结果表现 症状潜在的预后疾病 的临 床特 征病人 预后临床结 果 有效性 毒性 过敏 发病率 死亡率病人 满意 度费用 直接费用 （ 用药，观察） 间接费用功能性结果 症状解除着眼于合理用药的具体治疗过程及考虑处方了解病理过程考虑处方选择选择对病人合 适的药物和剂 量选择合适的临 床评价指标和 随访建立良 好医患 关系， 随访观 察终点 指标药物治疗决策n目前存在的各种决策不当n合理的药物治疗n影响合理处方的因素目前存在的各种治疗决策不当问题n传统的医学教育过多地着眼于知识量的积累 ，较少教会医学生解决问题的实际技能n如何在繁复众多可供选择的治疗药物中作出 合适的决策及如何严

4、格评价新药都需要足够的临 床药理学知识和基础目前存在的各种治疗决策不当问题n迄今在许多教学医院的临床实习中都十分强调 正确诊断的重要性，通常较少讨论如何选择正确的 药物治疗决策n现有的治疗原则或用药指南通常也只告诉人们 依照原则办事，而并非告诉大家制订这些指南的依 据以及在今后临床实践中应当如何选择自己的治疗 方案世界各地教学医院的不合理应用抗生素问题国家滥用百分率(%)药物/病房加拿大（1997）42外科，i.v./i.m.抗生素 50妇科，同上 12内科，同上 美国（1978）41全部住院病人 澳大利亚（1979）86-91预防用药 加拿大（1980）30儿科 63儿外科 澳大利亚（1983）48全部病房 科威特（1988）39儿科住院病人 澳大利亚（1990）64接受万古霉素病人 泰国（1990）91全部病房 南非（1991）54妇科住院病人 泰国（1991）41全部病房 79.7手术预防感染40.2感染性疾病常用抗癫痫药物间的相互作用（1）首给药物继用药物对首给药物血药水平的影响 苯妥因卡马西平 苯巴比妥/扑痫酮0 Valproic Acid 苯巴比妥卡马西平0 Valproi

5、c Acid 苯妥因 卡马西平苯妥因 苯巴比妥/扑痫酮 Valproic Acid卡马西平 苯妥因 苯巴比妥/扑痫酮 注： 升高；0 不变； 降低 常用抗癫痫药物间的相互作用（2）在年轻的癫痫病患者中，常可见到原因 不明的突然死亡，可占总死亡率的10%。死亡原因 可能与心脏停搏或节律异常有关。血中药物检测 发现血中抗癫痫药浓度低下甚至不可测出，原因 之一可能为患者自行停药或未按医嘱服药。另一 可能降低血药浓度的原因是抗癫痫药的联合应用 引起的药物相互作用。由于血中卡马西平水平下 降，患者可发生严重癫痫反复发作及可能致命的 快速心律失常。合理的药物治疗n病史讨论 一位54岁妇女，新近发生轻中度类风湿关节炎。每天服8 颗(4g)阿司 匹林未能减轻症状，改用口服氨甲蝶呤每周7.5mg，这一治疗在给予羧 苯磺胺治疗她的血尿酸过多症之前的几个月中作用良好。但在应用羧 苯磺胺后的下一个剂量氨甲蝶呤后出现各类血细胞减少和脓毒症。停 用羧苯磺胺，病人康复；继续使用氨甲蝶呤几个月，临床疗效良好， 未见明显临床毒性。但是病人开始主诉发烧、劳累时呼吸困难和干咳 。检查两肺有明显干啰音，胸片显示为两侧对称性间

6、质性肺炎。按轻 度充血性心力衰竭用速尿治疗，继续使用氨甲蝶呤。一周后症状加重 ，给先锋霉素IV以治疗肺炎，其他药物仍继续使用。因症状加重而需 要住院治疗。病人停止用药，实验室检查确证有严重的血氧过低、过 度呼吸、两侧对称性间质性肺炎。给予病人叶酸以治疗可能的氨甲蝶 呤诱发的间质性肺炎，因病情迅速恶化而需要气管插管。肺活检结果 符合氨甲蝶呤诱导的间质性肺炎诊断。开始给予皮质酮治疗，但数天 后病人死亡。合理的药物治疗n病史讨论（续） 作为类风湿关节炎，选择阿司匹林作为一线药物是合适的，相对 比较安全和有效，价格低廉。在这一案例中阿司匹林可能是次佳（ suboptimal)应用，但是由于所采用的阿司匹林剂量没有达到药物的最 佳血浓度，未考虑增加剂量的必要性就过早地放弃了阿司匹林而改用 氨甲蝶呤，一种强效但可频发毒性反应的药物。医生开出了氨甲蝶呤 处方却并不完全明白该药的药代动力学及其不良反应特性。同时又对 病人的无症状轻度血尿酸偏高作了不恰当的羧苯磺胺处理，它是肾小 管分泌弱有机酸的强效抑制剂，同样可抑制氨甲蝶呤的肾小管分泌及 肾廓清，引起药物蓄积而导致全身毒性反应。最后发展为氨甲蝶呤所 致

7、的特异反应间质性肺炎。尽管对充血性心力衰竭和肺炎都进行了 治疗，但未及时停用氨甲蝶呤。最后虽已意识到是药物引起的不良反 应，病情已经不可逆转导致患者死亡。要作出合理治疗的决策除了明确诊断和 了解疾病的病理生理学以外，临床医生还需要了 解人体如何处置药物-药代动力学，以及药物如何 影响人体药效动力学。医生同样必须明白，当 处方药物时许多病人需要特殊考虑，例如，有肾 脏或肝脏疾病的病人、儿童或老年人、妊娠或哺 乳妇女都不能接受通常的标准剂量药物。其次， 医生与临床药理学家必须知道如何区分药物毒性 和疾病症状，并且能够发现或预测哪些药物可能 与其他药物产生不良的药物相互作用。影响选择合理处方的因素治疗不当和不合理用药多发生在以下四种情况 ：n 当较低剂量用药可达到同样疗效且毒性较小时， 采用较大剂量处方n 使用毒性较小药物可获相同效果时，却采用毒 性 较大的药物n 不必要用药n 处方中两种或两种以上药物发生相互作用根据上述病例讨论，我们可以提出实施合理的 药物治疗需要包括以下六个步骤：n 确切的诊断n 了解疾病的病理生理学n 了解可能应用药物的药理学n 选择对于某个特定病人可能是最佳的药物和

8、剂 量n 选定疗效及毒性的判断指标（end point)n 取得病人的同意，在药物疗效未能达到目标或 发 生不可接受的毒性时，及时修改治疗方案合理的处方用药决策与考虑（1）A. 决策 n诊断n对疾病的了解3. 治疗与否a) 准确诊断，或者 b) 至少作出可能诊断a) 病理生理学 b) 自然史a) 是否需要治疗 不需治疗？ 有无更为合适的治疗 b) 如果一种药物治疗是必需的 预期有何种裨益 可能由此产生何种损害 如果不用该药可能产生什么损害合理的处方用药决策与考虑（2）A. 决策 4. 药物治疗方案 a)药物、剂型及给药途径的选 择 b)选择合适的剂量及给药方案 c)疗程（疾病的性质）B. 考虑 1、药物与病人间的相容性（不 良反应） 2、药物之间的相容性（相互作 用） 3、如有必要，复议4a，4b的决 策合理的处方用药决策与考虑（3）C. 行动 1、书写方案 2、告诉病人下列事项： n治疗目的以及预期的效益/不良反应风险n有关任何重要不良反应的报告与必须采取的行动 n如何服用或应用药物（例如，口服药与食物的关系 ；需要完成全部疗程；气雾剂的正确应用等等） 3、随访n症状；剂量调整 n检

9、查执行医嘱的依从性药物治疗的定量基础： 临床药代动力学和药效动力学n由剂量作用关系决定的PK与 PDn药效动力学模型n临床PK和治疗学n药物作用的时间过程由剂量作用关系决定的PK与PD药物 剂量生物体 液浓度作用部位 或生物相 中浓度药理学 作用药代动力学参数药效动力学参数由剂量作用关系决定的PK与PD如何来决定为了达到治疗目的所需药物的剂量，可以采 取两个不同的步骤。首先应用关于该药已有的药代动力学及药效动力学知识 ，考虑病人的身高、体重及若干可能影响疗效或毒性的 因素，诸如可以影响药物廓清率的肾功能以及可能影响 药物ED50的药物相互作用或药物与疾病状态的相互作用 。第二步，当药物已经给予病人，可以观察达到的药物 效应或者已在某些病例中测得血药浓度，此时在进一步 了解病人的药代动力学和药效动力学参数后便可实施更 为精确的药物治疗剂量的个体化。药效动力学模型（1）以茶碱在稳定性哮喘的作用为例的Emax药效动力学预测 对1秒钟强制呼气量为最大改善值的一半时药物浓度为 10mg/l。倍增浓度至20mg/l仅能再提高17%FEV1变化 (%)最大效应茶碱(mg/dl)效应药效动力学模型（2）比较一下具有药物蓄积时Emax模型的相对预 测结果与应用一室药代动力学模型描述的连续静脉 滴注结果是十分有用的。在1个半衰期后血浆浓度 是最终稳态浓度的50%；2个半衰期后浓度上升至 75%；4个半衰期后，血药浓度上升至最终稳定浓度 的90%。与此相反，Emax模型预测如要达到75%的 最大效应血药浓度需比EC50增加3倍；如要达到最 大响应的90%，血药浓度则需比EC50增加9倍。临床药代动力学与治疗学处方剂量处方剂量血浆药物浓度药理学反应期望的反应 （治疗反应）不期望的反应 （毒性反应）1、对处方的依从性 2、药物价格1、吸收/生物利用度 3、廓清率 2、分布/再分布 4、半衰期1、游离药物部分 3、作用部位药物浓度 2、组织房室中分布 4、病人的各种因素剂量 反应及浓度反应关系的确定药物作用的时间过程药物作用的时间过程当然与药物浓度的时间过程有关，但 是临床

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