克罗恩病的治疗策略

1、 短篇论著 克罗恩病的治疗策略巫协宁 周怡和 朱国清 周育德作者单位:200080 上海市第一人民医院消化科(巫协宁) ,胃镜室(周怡和、 朱国清、 周育德)克罗恩病(CD)常在其急性活动期才得到确诊,而其病史常可追溯到若干年前已有短时间便血或腹泻或腹痛。本研究在2001年7月至2004年7月以中西医结合治疗CD 22例,取得了一些突破,特在此作一介绍,并对其治疗策略作一探讨。一、 对象与资料1.一般资料:22例CD中男13例,女9例;平均年龄37. 7岁(1972岁) ;病史 1年5例,23年11例,5年3例,614年0例,1520年3例。主要症状:便血9例,腹痛2例,便血+腹痛4例,腹痛+发热2例,腹痛+腹块1例,腹泻2例,便血+腹泻+发热1例,气尿、 粪尿1例。病变部位:回肠2例,回肠末段2例,空回肠3例,回盲部、 回盲部+升结肠、 回盲部+横结肠、 回盲部+降结肠、 回肠+升结肠+横结肠+降结肠、 回肠+肝曲+横结肠+乙结肠、 回肠+直肠、 横结肠+降结肠+乙结肠、 横结肠+脾曲结肠各1例,回肠+全结肠、 升结肠+直肠2例,全结肠、 全结直肠各1例。2.影像学检查:肠镜和小肠钡

2、灌X线的特征性表现,见表1。表1 CD的结肠镜和小肠钡灌的表现肠镜所见小肠钡灌所见非对称性分布鹅口疮溃疡,纵行或匍行溃疡呈跳跃性,节段性溃疡周围黏膜正常黏膜充血水肿糜烂易出血卵石样黏膜非对称性分布成堆假息肉多发性或单个性狭窄,一侧憩室样扩张黏膜架桥瘘口,窦道回盲瓣变形回盲瓣变形,黏膜增粗、 紊乱卵石样黏膜肠壁边缘有毛刺多发性腔内 “充盈缺损”多发性短段狭窄,或单个长段狭窄伴一侧憩室样扩张肠壁增厚,僵硬,扩张力差小肠病变常表现为间歇性腹痛,回肠末段病变常表现为腹泻,结肠病变主要症状为便血。CD病变主要是跳跃性和节段性,与溃疡性结肠炎不同,结肠病变多表现为非对称性溃疡与假息肉,数量较溃疡性结肠炎少;小肠病变常呈多发性狭窄。少数病例延误治疗可发展为全结肠炎或全结直肠炎。追询病程多在15年,极少数在1520年。3.治疗和观察方法:22例CD患者包括15例曾用美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶治疗12年无效者,均停用外院所有药物,不论其病情轻重均予三联疗法(泼尼松10 mg 3次/ d+硫唑嘌吟25 mg 2次/ d +中药溃结方或溃结抗纤方)直至肠镜缓解。中药溃结抗纤方1含徐长卿30、 金雀根30、 马齿

3、苋15、 白芨15、 丹参15、 生地榆15、 炒谷芽10、 炙鳖甲15、 桃仁10、 汉防己10,特别适用于肠壁增厚、 肠腔细小或有多发性狭窄或单个长段狭窄者。方中各味药的作用机制可参见文献1。中药中忌黄芪、 人参、 灵芝多糖,包括固本益肠丸。CD患者须禁烟。病变位于结肠的CD患者每34个月复查全结肠镜并插入回肠,作病理活检1次;空回肠CD每34个月小肠钡灌1次,观察病变消长情况至黏膜正常为止。取得完全缓解(临床缓解+肠镜缓解)后,在12个月内减停泼尼松,续二联疗法,12个月后停中药,单服硫唑嘌呤25 mg 2次/ d ,长期维持。然后每月或每3个月随访一次。活检病理有不典型增生者,中药复方内加莪术12、 蜀羊泉15、 白花蛇舌草30服用3个月,复查时不典型增生消失,不需切除结肠。这三味中药均用于治疗癌前病变。每23个月查血常规1次,观察白细胞及血小板变化。腹部触及 “肿块” 者应作B超或CT检查,观察肠壁厚度、 肠腔大小和有无肠瘘,腹块常是浆膜炎症渗出,肠曲相互粘连所致,炎症消退后 “腹块” 也消失。4.疗效评定标准: 完全缓解:临床症状消失,肠镜示卵石样黏膜、 溃疡、 假息肉消失

4、,黏膜正常、 血管纹理清晰;狭窄部位肠镜可重新通过。钡剂灌肠见溃疡、 假息肉、 狭窄消失。 临床缓解,肠镜好转:症状消失,黏膜溃疡、 水肿消失,假息肉显著减少,病理示轻微炎症;长段狭窄缩短,多发性狭窄减少;小肠钡剂灌肠示相应变化。 临床有效,肠镜好转不显著:症状几乎全消失,溃疡、 假息肉略有减少;狭窄段依旧,病变范围减小不显著;小肠钡剂灌肠示相应变化。二、 结果完全缓解10例(45. 4 %) ,其中临床缓解仅需时13周,肠镜缓解需时234个月,平均10. 2个月,缓解后随访达112个月,平均4个月;临床缓解,肠镜好转6例(27. 3 %) ;临床有效,肠镜好转不显著6例(27. 3 %) ,这6例中3例病变极广泛,另3例起始1年治疗欠当,其中1例脐旁 “腹块” 盲目穿刺形成瘘管与感染,1例手术后服美沙拉嗪及含黄芪中药,另1例小肠复发性狭窄未正规治疗即切除空回肠70 cm ,术后又未药物治疗再次形成多发性狭窄,营养不良,只给小剂量泼尼松半年,但这2例临床缓解。22例中692中华消化杂志2005年5月第25卷第5期 Chin J Dig , May 2005 , Vol. 25 , No

5、. 5 1例出现盲肠出血,输血保守治疗控制,后死于肺炎呼吸衰竭。有1例有回肠多发性狭窄,反复血便在外院切除回肠80 cm ,术后复发服泼尼松及柳氮磺胺吡啶乏效来诊,予三联疗法治疗34个月,钡剂灌肠示卵石样黏膜、 肠管边缘毛刺、假息肉先消失,以后20 cm狭窄肠段缩短、 消失;另1例在外院肠镜见横结肠中段狭窄长2 cm ,肠腔内径1. 5 cm ,不愿手术予三联疗法,1. 5个月后大便直径由1 cm增至1. 5 cm ,胸、 腰椎和髋关节痛消失,1年后复查肠镜通过狭窄段进抵回盲部,狭窄边缘活检有慢性炎症和纤维组织,停用泼尼松,续二联疗法,提示这2例均为炎症纤维性狭窄,值得提出的是另有3例小肠CD经双气囊小肠镜证实溃疡、 假息肉及多发性短段狭窄消失。5例并发瘘管者为全结肠CD ,其中1例大出血作全结肠切除回2直肠吻合,术后高热、 便血、 腹泻,肛瘘反复发作,三联疗法2周肛瘘愈合。另1例用三联疗法加环丙沙星及甲硝唑。1例回2盲瘘、 回肠2腹壁瘘伴腹腔内脓肿,经切开引流,静脉高能营养2周、 奥曲肽0. 2 mg/ 8 h7 d、 生长激素8U/ d10 d ,瘘管、 窦道均愈合。1例外院行腹块

6、穿刺引起小肠2腹壁瘘,三联疗法加环丙沙星、 甲硝唑近1个月,瘘管闭合。由此可知硫唑嘌呤或硫唑嘌呤加甲硝唑可闭合瘘管。另一老年患者20年前误诊阑尾炎行手术,诊断CD有回肠2膀胱瘘,有气尿、 粪尿、 顽固性尿路感染,抗生素治疗无效最后手术切除,尿路感染治愈。讨论 CD基本上属于内科治疗,并发症也须根据其性质和严重度作出抉择,手术只限于纤维性梗阻性狭窄、 下消化道大出血及穿孔(少见)。1.观点和治疗方针:美国学者根据病变部位和症状轻重决定治疗方案2:轻中度活动期采用52氨基水杨酸34 g/ d或柳氮磺胺吡啶46 g/ d ,有直肠病变者也用布地奈德9mg/ d ,累及结肠者用环丙沙星0. 500. 75 g 2次/ d和(或)甲硝唑0. 2 g 3次/ d;中重度活动期采用泼尼松40 mg/ d ,临床缓解(症状消失)后递减剂量于12个月内减至510mg/ d维持,如病情反复则再从原剂量开始,如出现激素抵抗或激素依赖则再改用硫唑嘌呤或62硫基嘌呤,或甲氨蝶呤,近年来也有用肿瘤坏死因子单抗(infliximab)或沙利度胺(商品名:反应停) ;重度或暴发型则静脉滴注泼尼松龙4060 mg/ d

7、 ,如57 d无效则改用环孢素4 mgkg- 1d- 1或他克莫司或肿瘤坏死因子单抗。以上是多采用一种药物的“单打独斗” 方式,使用免疫抑制剂的目的是为了撤除激素。治疗终点为取得临床缓解。我们的观点是针对CD病因、 发病机制与病理进行治疗,CD有免疫介导与自身免疫机制,应当用免疫调节或免疫抑制药物;CD的肠道病理变化为炎症浸润全层,继炎症水肿之后有胶原沉积,导致肠壁增厚、 僵硬或狭窄,治疗采用泼尼松、 硫唑嘌呤、 中药溃结抗纤方的三联疗法,这一疗法作用于多环节,发挥了中西药的联合效用,和美国学者的治法有根本不同。2.三联疗法:泼尼松、 硫唑嘌呤和中药溃结抗纤方联用有相互增强作用。泼尼松阻断血管通透性、 消除炎症、 成纤维细胞及胶原沉积,抑制中性粒细胞及巨噬细胞迁徙入炎症组织,阻断细胞因子及炎症介质释放。硫唑嘌呤调节免疫,阻断T细胞亚群增殖和激活,阻断反应细胞机制,抑制趋化的中性粒细胞,两者合用有相互增强作用,可减少彼此的用量。国人对小剂量硫唑嘌呤(50 mg/ d)很敏感,在较好营养状态下这一剂量不致引起白细胞减少。该中药方有调节自身免疫、 抗肠菌、 抑制细胞因子分泌及炎症、 抗氧化、

8、 促凝血,愈合溃疡和收敛作用1,可降解胶原,消除狭窄,增强激素和免疫抑制剂的效用。52氨基水杨酸不抑制或调节免疫,只有局部抑制肠道炎症的作用,单用疗效不显著。3. CD及其并发症的治疗:国外文献报道临床缓解率中泼尼松为50 %70 %2、 硫唑嘌呤为64 %3、 环孢素有效率为86 % ,但停药后复发率高达42 %4。肿瘤坏死因子单抗的临床有效率为41 %5,沙利度胺的临床缓解率为17 %6,但未见肠镜缓解率的报道。本组22例的临床缓解率为72. 7 % ,肠镜缓解率为45.4 %,肠镜好转率为27. 3 %,远超过美国单用一种药物的疗效。国外硫唑嘌呤 100 mg/ d用于国人易致白细胞减少,应予避免。所有患者未见激素抵抗或激素依赖,减停激素也未见CD反复。最长的病变缓解需时34个月,故治疗1年尚未缓解者应耐心说服患者继续治疗。狭窄有3种: 炎症充血水肿引起黏膜肿胀,肠镜不能深入回盲部,当炎症水肿消退,黏膜恢复正常,肠镜即可顺利抵达回盲部; 炎症性纤维化狭窄有炎症及纤维增生,治疗后可消退,肠镜可重新通过但需时较长;手术切除这两种病变不妥; 纤维性狭窄,与病程较长、 反复活动和未正规治

9、疗有关,如伴有完全性或不完全性肠梗阻影响营养摄入者,可作狭窄成形术7 ,8,类似于Heinecke2Mikulicz的胃幽门成形术,并作侧侧吻合,如为单个长段狭窄可局部切除,不宜作大段肠段切除作端端吻合,以避免发生短肠综合征。瘘管多数发生于急性活动期与进展期,源起于小穿孔,除个别情况外只宜药物治疗。本组病例未见穿孔、 完全性肠梗阻、 中毒性结肠扩张、 小肠癌,有1例盲肠出血保守治疗得到控制。1例患肺炎,有慢性肺气肿基础,死于呼吸衰竭,1例患结核性渗出性胸膜炎,停硫唑嘌呤和激素,予抗结核治疗,作肠镜仅见散在假息肉已非活动期病变只能服美沙拉嗪。总之,外国的一些观点和治法不一定准确,我们也应开创一些新的思维。当前这一治疗方案的远期疗效尚待观察,仍有27. 3 %的效果不能令人满意,还有待于消化界同道们的共同努力与改进。采用造血干细胞治疗自身免疫性疾病,破坏成熟、 长寿且自动应答的免疫细胞,产生新的正常功能的免疫系统是一种新思维,利用自身干细胞作自体造血干细胞移植治疗CD ,可能并不十分遥远。参 考 文 献1 巫协宁,周怡和.炎症性肠病的诊治经验.中华消化杂志,2003 ,23 :5622563.2 Harrison J , Hanauer SB. Medical treatment of Crohns disease.Gastroenterol Clin North Am , 2002 , 31 : 1672184.3 Fraser AG, Orchard TR , Jewell DP. The efficacy of azathioprine792中华消化杂志2005年5月第25卷第5期 Chin J Dig , May 2005 , Vol. 25 , No. 5for the treatment of inflammatory bowel disease : a 302year re2view. Gut , 2002 , 50 : 4852489.4 Present DH. Immunosuppression therapy: methotrexate and cy2closporine.In: Monterio

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