数据完整性的期望与实践

1、数 据 完 整 性 的 期 望 与 实 践数 据 完 整 性 的 期 望 与 实 践 Expectation and practice of Data Integrity顿昕咨询顾问问题背景：问题背景： 至关重要，视而不见的问题 是不是XX事件 美国使馆，环保局的负责人 FDA，EU检查曝光 - WHO 指南，FDA今年的计划 近日，国内多家药企未通过欧盟GMP检查。据悉， 包括XX制药集团旗下的XX药业、XX药业旗下的浙 、福建XX制药等在此次检查中均未能通过， 这意味着这些公司的相关产品将无法进入欧盟市 场。据悉，未通过原因主要是存在数据管理不充 分、分析报告造假等多重问题。Warning letter for XX companyYour trading company, hereafter referred to as Zonebanner, purchased APIs from an outside supplier and relabeled them without the oversight of a quality unit. Failure to document

2、 manufacturing operations at the time they are performed. When reviewing the entries in your (b)(4) use, cleaning, and maintenance logbook for the days immediately prior to the inspection, our investigator found missing entries. Your operators stated that lines were left blank to later add information about cleaning events that may have occurred during a previous shift. During the inspection, our investigator found other similar instances of missing data or belated data entry in your manufacturi

3、ng records. These practices are not consistent with CGMP. Operators acknowledged that there is no system in place to report these lapses in the documentation system; documentation errors of this type did not require deviation investigations or notification to the Quality Unit.什么是数据的完整性？什么是数据的完整性？ data integrity MHRA的定义 The extent to which all data are complete, consistent and accurate throughout the data lifecycle. 如何理解？ 广义：企业所有数据的真实性，完整性，可追溯性， 甚至有人提及有效性，一致性 狭义：QC数据完整性，真实性， 片面的理解：计算机化系统的管理，计算机验证

4、CSVQC 生产领域往往依靠纸质的手工记录，造假与造假 实验室，液相、气相、红外等检验仪器。数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？数据完整性缺陷在制药企业普遍存在吗？质量控制质量控制-数据完整性数据完整性1. 对化验室管理控制不充分，无法保证符合已建立的规范，防止数据缺失 我们的检查发现你们文件规范严重违规，包括原始数据缺失。你们质量部门的 基本任务是保证你公司保留有支持性原始数据来证明你们的原料药符合既定预 期的质量标准。2 例如，在检查中，我们检查员在垃圾中发现某产品相关的原料药色谱图，日 期为2013年10月15日，在与标准图比较时，发现其中报告了一个多出来的色谱 峰。在检查期间，你们公司声称化验员丢弃这张色谱图是因为它是一张空白图， 但是，化验员未能在系统中找出所谓的“空白图谱”，因为该“空白图谱”已 被后面的进针所覆盖。”3 检查记录了你们公司在杂质检测中对积分参数进行了改变，但没有适当的文 件记录和论证。在你们抽屉里发现，你们公司在色谱图上贴了手工书写的便条 记录该变更。另外，你公司实施了此变更，但没有开启审计追踪，该审计追踪 本来可以追溯到变更日期以及变更人的。在你们化验室

5、系统发现的其它重大缺陷包括：（1）尽管经常使用手动积分，但未建立手动积分的书面程序（2）未能给每个可以使用化验室系统的化验员设立单独的密码（3）在你们化验室使用了不受控的记录表来记录原始分析数据（4）在一个抽屉里发现有许多不受控的色谱图、记录表，以及不知来源的便条方法实施缺乏控制，采集的数据积分缺乏充分控制，带来的问题是你们生产的原料药的品质和数据缺乏可信度。检查重点检查重点 有无用样品或待检品试针？ 有无根据结果选择样品？ 重复试验有无检验结果不好，在从样品间取一个再作一遍？甚至取样再作？ 使用之前批次的测试结果来替代另一批的测试 操作人员是否能任意改参数，改设置？ 积分方法与参数 有没有审计追踪？ 操作人员是否能打开或关闭？ 如果有，是否关掉了， 有无删除和修改记录？ 有无电脑改时间的现象？ 稳定性试验有无补做，改日期的情况？例如，你们公司未能保证检验文件的完整性和准确性。例如，在2013年10 月15日，我们检查发现化验员采用了未经标识的试管进行某产品的紫外可见 光测试。在向UV光谱仪输入数据时，化验员在每个样品识别项下均输入 “未知”，这里应该是输入各样品的批号的。另外，检查2

6、013年9月2日的 紫外可见光测试发现，化验员在每个样品识别项下无输入“未知”。后来， 我们注意到分析工作表自从2013年9月2日起，均有适当的样品识别，但是， 工作表中的原始数据并不能与样品制备进行适当的链接。在你们的回复中， 你们指出化验员记得样品制备的顺序，将样品管按序放置在样品管架上的。 我们担心你们依赖于你们雇员的记忆力，而不是实际的支持性文件记录。 CGMP的基本原则是在活动进行的当时进行记录，以保证复杂的活动和关键 步骤是根据书面程序进行的。检测过程中的样品识别是保证分析完整性的基 本要求。另外，我们检查记录了多个例子，化验员在样品制备过程中未能记录原料批 号，使得无法将所用原料链接至适当的检验工作表。这使得我们担心你们化 验室检测产生的数据的可信度。生产部门生产部门 生产的记录有无删除？造假？ 做旧？ 环境的培养记录有无删除 日期有无倒签？ 液氮应该每天称重，工程部工程部 压差记录 空调能24小时运行吗 制水能365天产水嘛？ 谁说我们制药行业落后？优点优点缺点缺点有纸记录仪有纸记录仪性价比高，无需繁琐的 软件支持，符合PART 11需要及时更换打印纸， 若有人为延误会

7、存在漏 记录的风险。无纸记录仪（符合无纸记录仪（符合 PART11，带证书），带证书）存储空间大，空间快满 时会有报警提示，即使 满空间也不会漏记录数 据，最老纪录会溢出从 而保证新的数据记录。价格偏高HMI触摸屏触摸屏无有数据篡改风险，存储 空间因硬件限制（最大 2G），不适合做数据记 录归档，影响系统运行 速度。SCADA PC上位机上位机数据完整性和安全性高， 存储空间大价格昂贵ViewLinc Reporting viewLinc Data Protection Data is automatically protected in 3 wayscollect and store data at the point of measurementcaptures all interaction with the systembackup occurs on a set schedule or on- demandData loggersHost serverBackup server项目部项目部 DQ文件， URS， 验证文件， 研发研发部门部门 临床实验质量管理质量管理QA 自身

8、，要求严格吗？ 现场QA 取样QA案例 CAPA与偏差 培训培训培训 实施了吗？ 补记录 人员人员 借调的人员， 兼职人员为什么现在开始关注？为什么现在开始关注？ 是不是只有中国有？ 国外造假严重吗？ 反方批驳，政治因素 正方 顾问经历 国外的检查MarckBiosciences Limited是一个无菌药品的生产商，其曾经生产无菌 药品供应美国市场。不清楚该公司是否也持有EU GMP证书。 EudraGDMP从未列出关于该公司的GMP证书信息，也没有过不符合 GMP报告，但由于并不是所有欧盟国家均将其数据输入该数据库，因 此该数据并不完整（所以无法做出判断）。检查员发现“非正式”目测检查记录，由生产部人员签名，其数据与 你公司的质量部门审核的正式批记录不一样检查员发现公司使用的便笺纸中含有关键的生产数据。该便笺纸上的 数据与正式的批记录上的数据不完全相符在检查时，公司雇佣了合同员工，这些员工并未接受任何CGMP培训， 而在执行关键的生产操作，例如无菌操作。更有甚者，公司伪造文件， 用于证明CGMP培训的有效性。生产部领导承认预先填写了培训测试 问题的答案，并在这些文件记录上填写上员工

9、的姓名 产品质量角度： 质量问题 不合格品的放行 调查难度，没有形成关联，两种企业最好查 企业角度 出口 企业声誉 人员角度 老板 员工主观利益驱动， 没有能力，人，设备，时间 客观工艺不一致 过度要求 1）空调系统臭氧消毒，没必要， 2）过度设计 3）制度设计总结：总结： QBD是什么是什么？ Product quality depends on data 批生产记录 Lot traceability information 实验室产生的数据 调查产生的数据 验证的数据 Release decisionsIf the integrity of data is in question, how can any medicine be assured of its quality and meet the requirements of the registration to be released for sale?相关法规与指南相关法规与指南中国法规要求 药品生产质量管理规范（2010版） GMP附录，计算机化系统（征求意见稿）CFDA 计算机附录 美国法规要求 21 CFR Part 211，药品制剂cGMP 21 CFR Part 11，电子记录和电子签名 欧盟法规要求 欧盟GMP附录11，计算机化系统 澳大利亚 TGA GMP附录11 日本 厚生省，药品生产中计算机化系统控制指南 MHRA指南Both Paper and Electronic Records are getting attention The integrity of data and information is critical to meeting cGMP requirements. 21 CFR 211.188 - Batch production and control record

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