热休克蛋白70在肝脏缺血再灌注损伤中的作用
8页1、KKME-专业医学搜索引擎 http:/ 70 在肝脏缺血再灌注损伤中的作用在肝脏缺血再灌注损伤中的作用作者:刘雷,段佳佳 作者单位:1. 广西柳州市工人医院,广西医科大学第四附属医院普外科,广西 柳州 545005 2. 广西医科大学第一附属医院普外科,广西 南宁 530021【关键词】 肝 缺血再灌注损伤 热休克蛋白质 70 细胞凋亡在较为复杂的肝肿瘤切除、严重的肝创伤手术过程中,通常需要暂时阻断肝脏血流,这一过程可引起不同程度的肝脏缺血再灌注损伤。肝脏的缺血再灌注损伤与多种因素有关,包括氧自由基的释放、钙超载、Kuffer 细胞的激活、细胞因子的释放等。为了减轻肝门血流阻断引起的缺血再灌注损伤,人们进行了很多尝试,包括短暂缺血、药物、热应激等的预处理,其保护作用的机制均与诱导产生热休克蛋白(heat shock protein, HSP)有关1。HSP 是生物在不利环境下产生的一种非特异性产物,结构具有高度保守性。因最先发现于热应激反应中故而得名。此后发现其它应激因素如:缺血、缺氧、感染、创伤、低温、多种毒素等均可诱导 HSP 的合成。各种应激因素诱导 HSP 合成后,机体相应的
2、适应能力如耐热、耐低温、抗感染等能力明显增加。该家族成员根据分子量大小可分为 HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP28 等几大类,其中一类蛋白质分子量约为 70kD,称为 HSP702。KKME-专业医学搜索引擎 http:/ HSP70 的分子学特征HSP70 家族(分子量为 7280kD)成员众多,共有 21 种蛋白质,是一组在进化上高度保守的应激蛋白。人类的 HSP70 家族的部分基因定位于第 1,5,6(在 MHC 基因位点内),9,14 和 21 号等染色体上3。HSP70 由两部分组成,ATP 酶区(adenosine triphosphate-pase domain)和底物识别区,又称多肽结合区(peptide-bind domain)。多肽与 HSP70 分子结合和释放是一个依赖 ATP 的过程。HSP70 蛋白的多肽结合区是羧基端的约 27kD 的氨基酸片段,能与主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex, MHC)抗原结合4。2 HSP70 的功能机制2.1 分子伴侣作用 分子伴侣(molecular
3、chaperones)是指帮助新合成及分解折叠蛋白正确折叠和成功组装而本身不具备功能的最终装配产物的组成蛋白。HSP70 是主要的分子伴侣蛋白(chaperonin)。它参与识别和稳定胞浆内蛋白质折叠成天然状态前的伸展多肽链;帮助分泌蛋白质与线粒体蛋白分别进入内质网管腔或线粒体基质,并在其进入这些细胞器后折叠成天然构象前稳定其伸展状态;参与蛋白寡聚体的重排与蛋白质凝聚物的解体和快速转换的胞浆蛋白进入溶酶体的降解;参与细胞质的内吞噬作用等。当蛋白质受损变性时,能促使其恢复或加速其降解和清除,以维护细胞的功能5。2.2 抗氧化作用 HSP 具有抗氧化能力。HSP 可抑制产生氧自由基的关键酶即 NADP 氧化酶,通过反馈作用减少氧自由基的产KKME-专业医学搜索引擎 http:/ dismutase, SOD)的水平6,由于 SOD 能催化氧自由基发生歧化反应从而除去氧自由基,故有细胞保护作用。2.3 协同免疫作用 当刺激因素引起机体细胞免疫应答时,不但有各种细胞因子(IL-1、IL-2、TNF- 等)产生,同时亦伴有HSP 的产生,以对抗细胞因子对细胞的损害作用,HSP70 可抑制人的单核
4、细胞产生 IL-1 和 TNF7,保护细胞免受细胞因子攻击。2.4 抗细胞凋亡作用 应激诱导的细胞凋亡需要激活细胞内应激酶(jun N-teriminal kinase, JNK)8。细胞内 HSP70 水平增高可以阻断信号通路,抑制应激诱导的 JNK 激活,从而减少细胞凋亡。2.5 参与细胞耐热和细胞保护 在各种细胞器中,核仁和细胞膜对热特别敏感。HSP70 广泛存在于细胞骨架和核骨架内,与核仁和细胞膜结合,从而提高细胞对热的耐受力。2.6 抗原库的作用 HSP 在抗原呈递过程中结合大量抗原性多肽,从而具有该细胞特有的抗原库的作用。HSP-多肽复合物的抗原性来自于所结合的多肽分子,而非 HSP 本身。HSP 通过参与抗原呈递而起作用。3 HSP70 在肝缺血再灌注中的作用3.1 肝缺血再灌注中 HSP70 的诱导 目前研究发现9,肝脏缺血在 60min 以内血供恢复,肝细胞结构和功能能够恢复,但肝细胞内会发生一系列变化,包括 c-fos,c-myc,HSP 基因等的激活、表达。其中 HSP70 的诱导非常明显,可达到经热休克诱导的表达水KKME-专业医学搜索引擎 http:/ HSP
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