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氨基糖苷类抗生素综述

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1、氨基糖苷类抗生素综述氨基糖苷类抗生素综述氨基糖苷类(Aminglycosides)曾称氨基甙类，是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环乙醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素。这类抗生素的特点有：水溶性佳，性质稳定。抗菌谱广，对许多革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及结核菌均具抗菌作用。作用机制主要是抑制细菌蛋白的合成。分类自 1944 年 Waksman 等报道了链霉菌产生的链霉素以来，已报道的天然和半合成氨基糖苷类抗生素的总数已超过 3000 种，其中微生物产生的天然氨基糖苷类抗生素有近 200 种。这些抗生素按照其来源可分为两类：一是由链霉菌(streptomyces)产生的抗生素。二是由小单孢菌(Micromonosporae)产生的抗生素。按照抗菌特点、结构特点及发现与合成先后次序，可将氨基糖苷类抗生素划分为以下三代：第一代以卡那霉素为代表，包括链霉素、阿泊拉霉素、新霉素（NM)、巴龙霉素(PM)、核糖霉素(RM)、利维霉素等，以结构中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环乙醇相结合、不抗绿脓杆菌为共同特点。第二代以庆大霉素为代表，它们包括：小诺霉素(NCR)、强壮霉素

2、（阿司米星）、司他霉素等。第三代以奈替米星(NTL)为代表，全系 1-N-(2-DOS)取代的半合成衍生物。作用机理与特点氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白质的合成，作用点在细胞 30S 核糖体亚单位的 16SrRNA 解码区的 A 部位。研究表明：此类药物可影响细菌蛋白质合成的全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌无作用。本类抗生素水溶性好，性质稳定，呈碱性，在碱性环境中作用更强。脂溶性小，口服难吸收，可用于胃肠道消毒。氨基糖苷类易产生耐药性，同类药间有交叉耐药性，其耐药性的生化机制最主要是因为细菌借助质体产生钝化酶，钝化或分解抗生素，其次还包括：（1）细菌细胞膜的通透性改变，致使抗生素不能进入细菌体内；（2）细菌细胞内染色体发生变异，使抗生素的原始作用点发生改变，抗生素难以与之结合起作用。研究表明，细菌钝化酶主要通过 3 种不同的作用方式使抗生素失活：（1）以乙酰辅酶 A 为辅基的乙酰转移酶使药物分子

3、的氨基乙酰化；（2）以 ATP 为辅基的磷酸转移酶使药物分子的羟基磷酸化；（3）以 ATP 为辅基的核苷转移酶使药物分子羟基核苷化。此外，氨基糖苷类抗药性的产生，有些还与染色体基因突变(细菌中 DNA 分子结构发生变化)有关。抗菌作用氨基糖苷类抗生素对多数革兰阴性杆菌显示强力杀菌作用，对革兰阳性细菌也有作用。主要敏感菌为肠杆菌敏感菌株，如：变形杆菌属、假单胞菌属及沙氏菌属革兰阴性杆菌。其中庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、核糖霉素及小诺霉素对绿脓杆菌具有抗菌效能。丁胺卡那霉素对大肠埃希氏菌引起的畜禽全身性菌血症有良好的治疗作用，肌注吸收效果最佳，抗菌作用最明显。毒性及不良反应耳毒性由于药物在内耳蓄积，可使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。包括对前庭神经功能的损害，表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调等；另一方面是对耳蜗神经的损害，表现为听力减退或耳聋。肾毒性由于主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿，严重者可致氮质血症及无尿症。忌与肾毒性药物合用。神经肌肉阻断作用能与突触前膜上的钙结合部位结合，从而阻止乙酰胆碱释放。发生肌肉麻痹，呼吸暂停

4、。可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗。过敏反应偶尔引起皮疹、血管神经性水肿、发热等，也可引起过敏性休克，尤其是链霉素。合理配伍用药氨基糖苷类抗生素与青霉素类、头孢菌素类合并使用作为静止期杀菌药的氨基糖苷类抗生素与作为繁殖期杀菌药的青霉素类、头孢菌素类配合使用，多数具有协同效应。比如，庆大霉素、紫霉素和妥布拉霉素若在静脉输液中与羧噻吩青霉素或羟苄青霉素混合，则使这 3 种氨基糖苷类抗生素灭活，尤其对肾病严重的畜禽，由于该两种青霉素的存在，能使庆大霉素血浓度显著降低。实验证明，链霉素抗菌活性于 pH 值 8.0 时比 pH 值 5.0 时大 20 倍。庆大霉素 pH值 8.5 时比 pH 值 5.0 时强 100 倍。因此在治细菌感染性疾病时，同时服用碳酸氢钠，则可大大增加这些抗生的疗效。但用于静脉滴注时，如与庆大霉素联合应用，则静脉滴注应分开进行，并对庆大霉素血药浓度亦应进行监测，以免中毒。配伍禁忌 Ca+、Mg+、Na+、NH4+、K+等阳离子以及维生素 C 可影响氨基糖苷类的抗菌活性，临床应用时应尽量避免与 Ca+、Mg+、Na+、NH4+、K+等阳离子及维生素 C 配合使用。氨基糖苷类与红霉素合用会增加本类药物的耳毒性，与右旋糖酐合用会增加本类药物的肾毒性。

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