四次跨膜蛋白质对EGFR内
7页1、博士生资格考试综述(2005 年 10 月 24 日)泛素化对泛素化对 EGFR 信号调节的研究进展信号调节的研究进展靳彩宁 北京大学基础医学院免疫学系分子免疫实验室 北京大学人类疾病基因研究中心摘摘 要要表皮生长因子受体(EGFR)对于机体正常或病理的过程都具有十分重要的意义。EGFR 受到其配体表皮生长因子(EGF)的刺激后活化,EGF-EGFR 的复合物内化进入细胞,经早期内体、晚期内体和多胞体(MVB),最后到达溶酶体,被溶酶体酶降解。泛素化连接酶 Cb1 可以使活化的 EGFR 单泛素化,泛素化修饰的EGFR 可被内体膜上的分选系统所识别,从而将 EGF-EGFR 的复合物分选到多胞体内部的膜泡上,当多胞体与溶酶体融合时,EGF-EGFR 便进入溶酶体内。在EGF-EGFR 进入多胞体之前,其所带的泛素分子被蛋白体酶切下来被再利用。泛素化修饰对 EGFR 从细胞膜表面内化的意义目前存在争议。一种观点认为,Cb1在 EGFR 和 CIN85(Cbl-interacting protein of 85 kDa )-endophilin 之间起了一个桥梁的作用,Cb1 介导的泛素化
2、为 EGFR 内化所必需;另一种观点认为,dominant-negative Cbl 突变能够阻止 EGFR 的下调,但并不影响 EGF-EGFR 复合物的内化作用,因此,Cb1 介导的泛素化在内化的初始阶段并不起重要作用。关键词:关键词: EGFR 泛素化泛素化 Cb1 众所周知,表皮生长因子受体家族的成员无论对于组织的分化,创伤愈合等机体正常的生理过程,还是一些病理的过程如肿瘤 发生、发展及预后等都是非常重要的。表皮生长因子受体家族是由四种结构和功能相似的生长因子受体组成:EGFR 或人类 EGF 相关受体(HER)-1(ErbB-1)、HER2(neu 或 ErbB-2)、HER3(ErbB-3)和 HER4(ErbB-4)。这四个成员都具有酪氨酸激酶活性。正常情况下,受体都是以无活性的单体形式存在,当与其相应的配体结合后,受体分子之间会形成同源或异源二聚体,两个受体胞内段的酪氨酸激酶彼此作用而相互磷酸化,并启动细胞内的级联信号通路,从而引起细胞一系列形态学的改变。其中表皮生长因子受体(EGFR)是由原癌基因 c-(erbB)-2 编码的分子量为 170kd 的跨膜糖蛋白,由三个
3、功能不同的结构域组成:连接配体的胞外区(与不同的 EGF 相关性生长因子连接), 跨膜区(将受体固定在细胞膜上)和细胞内的酪氨酸激酶区(激活细胞内的反应级联)。EGFR 具有几种不同的配体,其中最重要的是 EGF和转化生长因子(TGF)-。在静息的情况下,EGFR 集聚在膜表面类似 caveolae的膜性结构中,当受到配体的刺激时,caveolae 中的受体转位到另一特殊的膜性结构,通过 clathrin 介导的途径内化。当 EGFR 与 EGF 结合后,EGF-EGFR 复合物内化进入细胞,经早期内体、晚期内体到溶酶体进行降解,从而弱化 EGFR 介导的信号。而 TGF- 与 EGFR 结合形成的复合物内化进入晚期内体后,由于 PH 值的下降会使配体与受体解离,绝大部分 EGFR 循环回细胞表面再利用 1,因此,TGF- 具有比 EGF 更强大的丝裂原的潜能,能有效地刺激细胞的扩增。 EGFR 在其配体 EGF 的刺激下活化后可启动一系列下游的信号通路,包括PLC、PI3K、小的 G 蛋白、P21ras、rasGTP 酶激活蛋白(GAP)、生长因子受体结合蛋白 2 (grb2) 和
4、src 激酶家族等。其中研究较明确的主要有两条途径: 一条是 ras-raf-MEK-erk/MAPK 途径, 信号经 shc、grb2 传递, 最后经 c-jun、c-fos 传到核内, 激活 AP-1, 现已发现该途径与增殖激活有关2; 另一条是 PI3K-PKC-IKK 途径, 使IB 磷酸化后导致 NFB 移位至核内, 而将信息传递入核, 该途径与细胞移动性的增强有关3。EGF 刺激产生的信号通路可以受到不同水平的调节,其中包括配体诱导的 EGFR 的二聚花4、活化的受体及其配体向特化的膜区的聚集5、受体在细胞内的分选和降解等6。 本文就对泛素化对 EGF 诱导产生的 EGFR 信号的调节做一总结。 活化的 EGFR 的泛素化及其在溶酶体的降解对 EGFR 介导的信号转导通路具有很重要的调节作用。泛素是一在进化上非常保守的蛋白质,能够共价连接于另一蛋白质分子上,即称为该蛋白被泛素化。在泛素激活酶 1(E1)、泛素偶联酶2(E2)和泛素连接酶 3(E3)的作用下,在泛素 C 末端甘氨酸(Gly-76)和目的蛋白赖氨酸的 -氨基之间形成共价连接。E3 连接酶能够识别底物,决定了泛素
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