药物滥用检测试剂技术审查指导原则

1、 88 药物滥用检测试剂技术审查指导原则药物滥用(Drug Abuse)指非医疗用途滥用麻醉药品和精神药品的一种行为，目的是为体验该物质产生的特殊精神效应，其结果是对所滥用药物产生药物依赖，并导致健康、社会和法律后果。滥用药物分为麻醉药品和精神药品，麻醉药品主要包含三大类：鸦片类、大麻类和可卡因类；精神药品主要包括中枢兴奋剂、镇静催眠药和抗焦虑药、致幻剂。目前，国内常用的药物滥用检测试剂为应用免疫胶体金技术（ICT）的定性检测试剂，主要被测物为甲基苯丙胺（冰毒） 、吗啡、四氢大麻酚酸、可卡因、氯胺酮等，用于药物滥用的初筛。其他免疫检测方法如酶免疫分析（EIA）包括酶联放大的免疫测试技术（EMIT）和酶联免疫吸附测试技术（ELISA） 、荧光偏振免疫分析（FPIA）等国内应用较少。本指导原则针对应用免疫层析胶体金法的药物滥用定性检测试剂，对该类试剂注册申报资料的准备及撰写进行要求，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对该类试剂注册申报资料的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性

2、对注册申报资料的内容进行充实和细化。如申请人认为有必要增加本指导原则不包含的研究内容，可自行补充。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法 89 规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、范围本指导原则主要针对应用免疫层析胶体金方法的药物滥用定性检测试剂注册申报资料的准备及撰写，其他基于层析法的定性检测试剂或免疫技术的半定量药物滥用检测试剂可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中内容是否适用，如不适用，应另行选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。二、注册申报要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从抗体

3、选择及检出限、特异性等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同。应符合体外诊断试剂注册管理办法（试行） （国食药监械2007229 号） （以下简称办法 ）和体外诊断试剂注册申报资料基本要求 （国食药监械2007609 号）的相关要求。（二）产品说明书说明书承载了产品预期用途、实验操作方法、检验结果的解释以及相关注意事项等重要信息，是指导使用人员正确操作、针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，也是体外诊断试剂注册申报的重要文件之一。药物滥用检测试剂通常用于药物滥用的初筛检测，鉴于其预期用途 90 的特殊性，说明书中对预期用途的准确描述、对样本要求与采集、检验结果的解释、检验方法的局限性、注意事项等内容的解释尤为重要，有助于使用者正确使用试剂，正确解读结果。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。结合相关法规要求及药物滥用检测试剂的特性，下面对说明书的重点内容作详细说明。1.【产品名称】产品的通用名称按照办法中通用名称的命名原则应为：被检物名称+

4、检测试剂盒（胶体金法） 。如：吗啡检测试剂盒（胶体金法） ；如为多项检测试剂盒，可命名为：被检物名称（分别列出）+联合检测试剂盒（胶体金法） 。如：吗啡、氯胺酮联合检测试剂盒(胶体金法);如试剂用于唾液样本，可命名为：被检物名称+唾液检测试剂盒（胶体金法） 。如：吗啡唾液检测试剂盒（胶体金法） 。被检物名称请参照麻醉药品、精神药品品种目录 （国食药监安2007633 号）中药品通用名。2.【包装规格】对产品包装规格的描述应包括试剂的类型（条形、板型、检测杯等）以及每包装的数量（多少人份） 。如：“板型：40 人份/盒；条型：50 人份/盒。 ”3.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：3.1 对预期用途的具体描述应包括以下内容：该产品用于定性检测，说明适用的样本类型，明确被测物通用名，说明被测物的最低检出限，并强调用于“被测物”的初筛检测。如：该产品用于定性检测人体尿液中最低检出浓度为 50 ng/mL 的四氢大麻酚酸,用于四氢大麻酚酸的初筛检测。3.2 简介待测药物的特征，包括分子式、分子结构、其结构类似物、 91 主要代谢途径、药代动力学特征（半衰期） 、主要代谢产物及其结构类似物

5、。简介该药物的药理作用，滥用后导致的躯体及精神表现。3.3 被测物检测的确认方法。预期用途中应描述该试剂仅用于药物滥用的初筛检测，需要进一步确认及评价的样本应采用灵敏度及特异性更高的检测方法进行。如：气相色谱法-质谱法(GC-MS)、高效液相色谱法（HPLC）等。4.【主要组成成份】4.1 应描述试剂条/卡结构组成、检测线、质控线包被及金标记的抗原抗体的生物学来源信息，如抗原结合物、单克隆抗体或多克隆抗体、抗体的动物源性等信息。4.2 应说明实验需要但本试剂盒未提供的主要材料。5.【储存条件及有效期】储存条件及有效期包括试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等有关试剂保存的重要信息；如有必要,应注明试剂表面变化或变质时情况的描述及相关警示。应注意描述胶体金试剂对环境温度及湿度的要求，储存条件等。6.【样本要求】应明确样本类型、采集方法及样本采集的注意事项；描述样本应使用的收集容器，保持样本稳定性的储存、运输条件及储存时间；描述避免使用的样本类型；描述样本处理方法：如尿液混浊是否需要离心、过滤等；说明样本采集、储存不当可能造成的影响、样本中可能含有其他物质（应明确）造成的影响。如用于

6、唾液样本的检测，应详细规定唾液样本的采集方法，包括采样部位、停留时间等。该方法应具有良好的重复性，并能保证采集量的基本恒定。唾液样本应注意提示样本收集前应避免饮水、进食、吸烟、咀嚼口香糖等可能干扰检测样本的行为。 92 7.【检验方法】建议描述并以图示形式显示正确的检验操作方法、程序及注意事项，可用图示显示不正确的操作方法等。特别注意应强调操作温度及湿度条件、读取结果的时间。8.【参考值（参考范围） 】应说明被测物在待测样本类型中可检出的最低检出浓度。应依据试剂所能够检测的目标化合物情况对参考值进行科学描述，如吗啡检测试剂除对吗啡显示阳性结果外，还对包括代谢物为吗啡的原型药物以及单乙酰吗啡等主要代谢物呈阳性反应。因此，对参考值的描述应概括为能够检出尿液样本中高于 300ng/mL 浓度的吗啡和/或相当量的吗啡结构类似物。9.【检验结果的解释】建议明确该检测试剂在设计用途范围内能够检出的药物（药物原型及其代谢产物、同类药物/结构类似物等） 。介绍可能造成药物检测阴性的原因，可说明药物转阴取决于多种因素，包括药物使用频率、服药量、代谢率和身体脂肪含量等。结合药物的药代动力学及药理作用，介绍

7、待测药物在体内可能存在的时间以及可能持续作用的时间，描述样本采集时间点对检测结果的影响，有助于结果的解释和判断。建议描述并以图示形式显示所有可能出现的检测结果（如阳性、阴性、无效等）及检测结果的解释，包括观察到特定结果之后应当采取的处理方法。如质控线未出现（无效结果）代表的意义、原因分析、应采取的下一步方法、复测与否、复测后结果仍无效所应采取的措施、是否需要使用特异性更高的确认方法等。服用药物之后，可能需要一段时间药物才会在样本中出现，且药物在样本中存在的时间有限，如果样本采集过早或过晚，都可能获得阴性结果。建议说明“如检测结果是阴性，不一定代表未服用药物，可能是数天内没有服用受试药物，或可能服用 93 了药物，但未检出。 ”应建议何种情况下需要进行重新检测或采用其他方法确认，如怀疑药物滥用时，应当选择另一时间再次检测，或针对其他不同种类药物进行检测。10.【检验方法的局限性】10.1 强调该试剂只用于初筛使用，检测结果不能作为确认药物滥用的依据。对结果的确认必须使用灵敏度和特异性更高的参考分析方法。10.2 描述该方法可能导致假阳性及假阴性结果的原因。造成假阴性结果的原因包括：样本中

8、药物浓度低于检测试剂最低检出限，低浓度样本无法检出；操作不正确或可能影响检测的其他因素，如运输及储存不当使试剂失效等。造成假阳性结果的原因包括：服用某些常用药物或食用某些食物所致（请举例） 。10.3 其他影响产品性能的因素。11.【产品性能指标】产品性能指标的描述应与分析性能评估资料一致，申请人除了提供分析性能数据的摘要之外，还应对性能评价相应的试验方法（试验设计、地点、人员、操作方法等）进行简要叙述。具体内容包括：11.1 对相应国家参考品的符合情况。11.2 对最低检出限、最低检出限浓度附近样本的验证情况。11.3 特异性研究结果：交叉反应：应列出所有可能产生交叉反应的药物/化合物及其最低检出浓度，所有经验证无交叉反应性的药物/化合物及其验证的最高浓度。干扰物质：介绍体内吸收的常用药物或物质，内源性物质或生理条件变化对检测的干扰验证情况。11.4 方法学比对试验方法及结果。 94 12.【注意事项】12.1 有关试剂准备的注意事项：如保存、运输条件，检测环境要求等。12.2 有关样本准备、储存的注意事项：有关样本可能受到污染导致的错误结果，如尿液中含有漂白剂、明矾以及样本量是否会

9、影响测试结果等。12.3 保证检测结果正确判读的注意事项：如读取结果的时间、光线条件以及在判读时间内颜色深浅对判读结果的影响。12.4 生物安全性警告：接触到的临床样本、实验废弃物、一次性使用物品等材料应当作为潜在传染物进行处理，并且采用符合法规的预防措施。12.5 其他可能影响检测灵敏度和特异性的注意事项。（三）产品标准拟定产品标准应符合办法和体外诊断试剂注册申报资料基本要求 （国食药监械2007609 号）的相关规定。应至少包括对产品阳性符合率、阴性符合率、重复性（应在最低检出浓度进行） 、最低检出限、特异性等项目的要求。境内生产企业产品标准附录中应将主要原材料、生产工艺及半成品要求纳入。主要原材料要求应包括描述检测线、质控线包被及金标记的抗原抗体的生产来源信息；单克隆抗体或多克隆抗体的免疫原及动物来源、抗体克隆号或货号等信息。如为自制应描述制备纯化具体方法、质量要求；如为外购应描述外购方名称及产品具体型号、质量要求。工艺要求应主要包括描述金标物制备、检测线和质控线制备等各步骤过程方法、环境温湿度要求、质控标准、包被浓度要求等。可参照体外诊断试剂生产及质量控制技术指导原则金标类诊断试剂生产及质量控制技术指导原则进行细化补充。 95 如果拟申报试剂已有相应的国家/行业标准发布，则企业标准的要求不得低于上述标准要求。（四）注册检测对于首次注册产品，申请人拟定产品标准后，应当在国家食品药品监督管理总局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行连续3 个生产批次样品的注册检测。对于已经有国家参考品的检测项目，在注册检测时应采用相应的国家参考品进行,对于目前尚无国家参考品的项目，生产企业应建立自己的质控体系并提供相应的内部参考品。（五）主要原材料研究资料胶体金方法的药物滥用检测试剂一般采用竞争法原理，应提供主要原材料如检测线上包被的抗原结合物、金标单克隆抗体、质控线上的第二抗体以及企业参考品等的选择与来源、制备过程、质量分析和质控标准等的相关研究资料。如主要原材料为企业自己生产，其生产工艺须稳定；如主要原材料源于外购，应提供的资料包括：供货方提供的质量标准、出厂检定报告，以及申请人的质量标准及该原材料的检验资料。应提供申请人选择该供货方产品作为主要原材料的依据，如不同供货方的选择比对

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