白血病M3型 APL的治疗
24页1、白血病M3型 APL的治疗,APL的治疗,1 . APL的初始治疗: 50年前,APL被认为是最为凶险的白血病,其治疗方案是蒽环类及阿糖胞苷的化疗。,蒽环类化合物,阿糖胞苷,蒽环类的作用机理,蒽环类药物是一种DNA嵌入剂,通过插入到DNA双螺旋的碱基对之间,使DNA链伸长、变形、断裂,阻碍DNA的复制和转录过程,抑制蛋白质的合成,使细胞核的有丝分裂畸变,最终导致细胞死亡。这类药物对细胞周期各阶段均有作用,是细胞周期非特异性药物。,阿糖胞苷的药理作用,主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物,通过抑制细胞DNA的合成,干扰细胞的增殖。阿糖胞苷直接渗透入细胞,经激酶 磷酸化成为活性三磷酸阿糖胞苷( Ara-CTP),能强有力地抑制DNA聚合酶的合成,抑制细胞DNA聚合及合成。 阿糖胞苷为细胞周期特异性药物,对处于S期增殖期细胞的作用最敏感,对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。,2.ATRA的发现,1980年美国的Breit-man等学者在一株人的早幼粒细胞株HL-60(急性粒细胞白血病细胞)进行了体外研究,证实维甲酸能诱导早幼粒细胞分化成熟,这是一个重要开端。 1983-1984年,用顺式
2、维甲酸治疗APL效果不明显。 1986年,上海瑞金医院和上海血液学研究所在王振义院士指导下,在国际上首次应用全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL) ,并取得成功,开创了全新的恶性肿瘤治疗的崭新途径诱导分化治疗。,ATRA的作用机理和利弊,维甲酸进入细胞核,与核内受体RARA结合,阻碍了RARA在细胞增殖中的作用,使细胞进入分化。 ATRA对机体正常组织损伤小,疗效高,不易产生弥散性血管内凝血(DIC)。 有2/33/4的患者发生不同程度的白细胞升高,最严重的并发症是维甲酸综合征和血栓,复发后治疗有耐药性,易在短期内复发。,ATRA易产生耐药性,ATRA与细胞内维甲酸结合蛋白(CRABP)结合率高,容易产生耐药性。 APL初诊患者白血病细胞并不存在 CRABP,但经ATRA治疗30d后出现CRABP表达,推测在ATRA 长期治疗过程中,CRABP表达增加,ATRA代谢加速,使血浆药物浓度和进入核内的ATRA减少,这可能是维甲酸耐药性发生的重要原因。 引起对ATRA耐受的另一主要原因是:一定浓度的ATRA可引起肿瘤细胞内HA117基因的高表达,HA117基因的全长序列提
3、示,HA117为一新的与耐药相关的基因。,维甲酸诱导细胞分化的机制,HDAC,HDAC,RARa,RXR,SMRT/N-coR/mSin3,RARa,RXR,SMRT/N-coR/mSin3,+,+,+,-,-,-,-,RA,SMRT/mSin3,RARa,RXR,RA,N-coR,CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIP,募集,-,-,-,-,-,3.As2O3的发现,1996年,Blood杂志发表由中国学者陈竺和张亭栋撰写的论文,并在封面刊登了以亚砷酸注射液治疗急性早幼粒细胞白血病的骨髓像的前后对比插图,在世界血液学领域引起轰动。,As2O3的作用机理和利弊,PML-RAR 癌蛋白的PML部分含有锌指结构域,生理条件下与锌结合,砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白中半胱氨酸形成砷硫配位共价键,诱导蛋白质发生构象变化和多聚化,继而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。 利:有效地控制DIC的发生,有效地控制高白细胞血症,安全有效。 弊:1.三氧化二砷难于透过血脑屏障,治疗急性早幼粒细胞白血病时不能阻止中枢神经系统白血病的发生。2.肝功
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