【精编】sTLR4的研究进展
13页1、sTLR4的研究进展sTLR4的研究进展 本文关键词:研究进展,sTLR4sTLR4的研究进展 本文简介:摘要:TLR4是第一个被发现的哺乳动物的Toll样受体(TLRs),广泛表达于哺乳动物细胞表面,能识别病原体的入侵,通过识别配体,激活核转录因子kappaB(NF-B),进而触发炎症反应。近年来,在体液中发现了一种可溶性形式TLR4(sTLR4).sTLR4来自TLR4mRNA的可变剪sTLR4的研究进展 本文内容:摘要:TLR4是第一个被发现的哺乳动物的Toll样受体 (TLRs) , 广泛表达于哺乳动物细胞表面, 能识别病原体的入侵, 通过识别配体, 激活核转录因子kappa B (NF-B) , 进而触发炎症反应。近年来, 在体液中发现了一种可溶性形式TLR4 (s TLR4) .s TLR4来自TLR4 mRNA的可变剪切, 广泛存在于各种体液中。s TLR4主要通过与MD-2形成复合体, 抑制LPS信号通路, 从而抑制LPS引起的炎症反应。s TLR4作为炎症的诊断工具;作为某些炎症的拮抗剂, 抑制炎症反应;替代细胞膜上TLR4受体的胞外域, 用于研究信号分子与TLR4的
2、相互作用;作为某些癌症的预后指标。关键词:sTLR4; 可变剪切; 炎症反应; 癌症;1 s TLR4的概述1.1 s TLR4的来源TLR4受体属于型跨膜糖蛋白, 结构上主要由胞外域、跨膜域和胞内域构成。其胞外域由富含亮氨酸的重复序列组成, 能结合相关配体。跨膜域是介导信号转导的主要结构。胞内域进化保守, 因其结构类似于IL-1受体, 故称为TIR (Toll/IL-1 receptor) 区。TLR4的固有配体主要有细菌脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 、热休克蛋白 (Heat shock protein, HSP) 60、软脂酸等1.一个基因的不同外显子和内含子可以组合并一起被剪切下来, 从而产生出不同的mRNA.一个外显子或内含子是否被剪切保留在成熟的mRNA中也是可以变化的, 故称之为可变剪切。Pre-mRNA可变剪切过程在真核生物中极为普遍, 尤其是脊椎动物。TLR4的mRNA前体在成熟过程中会进行选择性剪切, 产生TLR4 mRNA亚型。Iwami等2在研究中发现, 用DNA印迹技术可检测到多种TLR4mRNA亚型。其中一种亚型与成熟TLR4 m
3、RNA大致相同, 区别在于第二和第三个外显子之间有额外的144 bp的插入序列, 此144 bp插入序列可在TLR4 mRNA的基因组文库中发现, 且符合碱基互补配对规则, 是TLR4 mRNA选择性剪切产物。此段插入序列在110 bp处有一个框内终止密码子, 可编码一种稳定存在的可溶性的蛋白质, 即s TLR4.杜金苓等3发现绵羊TLR4基因存在3种剪接体形式, 除正常TLR4外将两种新型剪接体分别命名为Var2-TLR4和Var3-TLR4.Var2-TLR4在第2外显子与第3外显子之间有222 bp碱基的插入, 但在插入序列中提前出现终止密码子, 导致Var2-TLR4可能出现一个由86个氨基酸构成的蛋白, 这种情况与鼠s TLR4非常相似。1.2 s TLR4的作用机制研究中发现, 额外的144bp插入序列编码122aa的蛋白质, 开始的86aa与TLR4胞外域相同, 只有87122aa不同2.由于s TLR4与TLR4胞外域结构上极为相似, Hyakushima等4人工制备一种可溶形式的缺少胞质域和跨膜域的TLR4, 包含推测的胞外域 (Met1-Lys631) .结合试验证
4、明了s TLR4能与髓样分化蛋白2 (Myeloid differentiation protein-2, MD-2) 结合, 而且s TLR4/MD-2复合体能结合LPS, 单独的s TLR4则不能结合LPS, 且s TLR4/LPS复合体能抑制LPS诱导的TLR4/NF-B信号通路激活4-6.因此, s TLR4能与MD-2形成复合体, 与细胞膜上的TLR4信号复合体竞争性结合LPS等配体, 阻断TLR4信号通路, 从而抑制LPS等配体引起的炎症反应。1.3 s TLR4的分布编码s TLR4的TLR4 mRNA亚型广泛存在于多种组织中, 包括脑、心、肾、胸腺、脾、小肠和睾丸。s TLR4也在多种体液中存在, 包括唾液、血清、关节液、脑脊液、羊水和胸腹水。Zunt等7在健康人的静息唾液中发现了s TLR4, 并且有4种不同大小的s TLR4, 分子质量分别为90、78、54和44 k D, 但只有90 k D的s TLR4有生理活性。在健康人的血清中也可检测到s TLR4, 但是浓度极低。有文献报道, 在LPS直接刺激后, 血液中会释放大量的细胞因子、趋化因子以及s TLR48.用
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