糖尿病的胰岛素治疗(湘雅医院)

1、1,糖尿病的胰岛素治疗,中南大学湘雅医院内分泌科 蒋铁建,2,主要内容,胰岛素概论 胰岛素分泌与血糖的关系 胰岛素治疗的适应证 胰岛素治疗的方法 胰岛素替代治疗注意点,3,胰岛素概论,4,胰岛细胞的种类,5,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,6,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,7,胰岛素的生物合成,8,胰岛素的分泌,通过细胞胞泌作用，释放入血液 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导,9,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,10,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,时间 (分钟),血浆胰岛素U/L,11,影响胰岛素释放的因素 I,营养物 葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL

2、)，最佳 反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL); 氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。 神经系统 植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大， 血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖 升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降； 中枢神经 神经肽,12,内分泌激素 胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素； 胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽； 其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等 药物：如离子通道活性剂 钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂 钾离子通道阻滞剂：如磺脲药； 钙离子通道激动剂 钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等,影响胰岛素释放的因素 II,13,其它： 饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少 运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少； 年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,14,胰岛素的代谢与分解,结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长 半衰期 4-5分钟 清除 主要在肝脏和

3、肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,15,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,16,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素 胰岛素类似物,17,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物：门冬氨酸胰岛素(诺和锐,Aspart), 赖脯氨酸胰岛素(优泌乐Lispro) 起效:5-15,达峰40-50 短效胰岛素 可溶性胰岛素: RI 30, 2h, 8h 中效胰岛素 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH, 2h, 6-10h(8h),24h 长效胰岛素 4h, 8-24h,28h 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glargin(甘精胰岛素,来得时) 目前常用人胰岛素:诺和灵(novolin) R，N，30R, 50R (丹麦Novo Nordisk), 优

4、泌林(humulin) R(常规), N(中效), 30/70(混合) (美国Lilly). 胰岛素类似物:诺和锐, 优泌乐, 来得时,18,胰岛素分泌与血糖的关系,19,胰岛素分泌与血糖的关系,早餐,午餐,晚餐,20,胰岛素分泌和代谢,基础分泌：24 单位/天 餐后分泌：2426 单位/天 低血糖时 (血糖30mg/dl,1.67mmol/L ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5分钟, 静脉注射外源胰岛素20分钟 C肽 :5%在肝脏代谢; C肽半寿期:11.1 分钟; C肽外周血浓度是胰岛素的5倍,21,胰岛素治疗的适应证,22,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷： 2型糖尿病发病机理,细胞功能衰竭,细胞功能(%),24,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,25,2型糖尿病合理

5、治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,26,胰岛素使用适应证（1）,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,27,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗 对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考虑使用胰岛素治疗,28,胰岛素治疗的方法,29,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应证 补充治疗的方法,30,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,31,胰岛素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点

6、后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 IU/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),32,睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖的曲线下面积降低50%(P0.001),33,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前NPH FPG控制满意后,白天餐后血糖可以明显改善 为改善晚餐后血糖，考虑早餐前 NPH 联合口服降糖药 每日2次胰岛素注射, 可考虑停用胰岛素促分泌剂,34,糖尿病的胰岛素替代治疗,35,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗 先停用口服药改为INS 替代治疗 INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂,36,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证 多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合 基础胰岛素设定： NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。 NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。 基础量设置过小：餐前血糖下降

7、不满意 基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,37,胰岛素替代治疗的注意点（2）,替代治疗要求： 基础铺垫好，餐前R不应过大 替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。 过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,38,替代治疗方案（1）,两次注射/日 两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单 注意点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a糖 苷酶抑制剂或二甲双胍， 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,39,替代治疗方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH 接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,40,替代治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗,41,替代治疗方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分 是皮下注射给

8、药方式中非常符合生理模式的给药方式,42,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗 采用连续皮下胰岛素输注方式 符合生理需要 适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者 多用于1型糖尿病患者 费用昂贵,43,胰岛素强化治疗适应证,1型糖尿病 妊娠期糖尿病 妊娠合并糖尿病 初发2型糖尿病,血糖较高时,短期强化 在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人,当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗 2型糖尿病,发生各种应激,感染,手术等,血糖控制不佳时,44,胰岛素强化治疗的禁忌证,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者,45,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS 强化治疗组: 视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网脉病变等47%; 尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险5

9、4%; 临床神经病变发生率60%,46,2型DM INS强化治疗,日本熊本（Kumamoto）110例2型DM 6年研究,INS强化 治疗: 强化组 对照组 p 视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039 视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.049 DM肾病发生 7.7% 28% 0.03 原DM肾病加重 11.5% 32% 0.044,47,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使: DM任何并发症发生 25% 微血管病变 25% P = 0.0099 心肌梗塞 16% P = 0.052 白内障摘除 24% P = 0.046 视网膜病变 21% P = 0.015 白蛋白尿 33% P = 0.0006,48,胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 注射胰岛素 方案1 RI RI RI NPH 方案2 RI RI RIUL 方案3 RIUL RI RIUL 方案4 RI RI RI UL 方案5 RINPH /RI RI NPH CSII RI RI RI,49,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位； 多数病人可从每日18-24单位开始 国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.0u/Kg体重. 2型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,最大剂量可超过1.0u/Kg体重.,50,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小 RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20% 胰岛素泵（CSII）,51,胰岛素泵（CSII）,基础胰岛素（Basal） 基础胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原输出。 餐前大剂量（Bolus） 用来处理食物中的葡萄糖使其进入肝脏、骨骼肌等的胰岛素,52,初始每日剂量计算,每日胰岛素总量 根据体重计算（尚未使用胰岛素） 一日总量体重0.44（0.3-1.0U） 根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可） 一

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