{医疗药品管理}第十章巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析

1、药物分析,主讲：胡承波 Mobile:13594698076 E-mail: 重庆文理学院材料与化工学院化工制药系,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,本 章 主 要 内 容,第一节 巴比妥类药物的分析 第二节 苯并二氮杂卓类的分析,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,学 习 要 求 一、掌握巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药及主要的理化性质；鉴别试验及含量测定的原理。 二、熟悉 本类药物鉴别试验及含量测定的常用方法，特殊杂质与检查方法。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,巴比妥及苯并二氮杂卓类药物均为临床上广泛应用的镇静催眠药。 第一节 巴比妥类药物的分析 一、巴比妥类药物的结构与性质 巴比妥类药物均为巴比妥酸的衍生物，为环状酰脲类镇静催眠药，结构通式如下：,环状丙二酰脲类化合物：,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,本类药物的结构可大致分为两个部分： 1. 环状丙二酰脲、1,3二酰亚胺基团 决定巴比妥类药物的特性。 2. 取代基部分 区别各种巴比妥类药物。 巴比妥类药物是环状酰

2、脲类的镇静催眠药； 巴比妥类药物剂量由小到大，中枢抑制作用相继表现为 镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用； 其中苯巴比妥还具有抗癫痫的作用。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,典型药物,(Phenylbarbital),(barbital),第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,(Secobarbital),戊巴比妥,(Pentobarbital),第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,(二)主要性质 性状白色结晶或结晶性粉末。 熔点具有一定的熔点。 溶解度微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂， 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂。 稳定性在空气中稳定，一般加热易升华。六元环结构比较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂时，环一般不会断裂，与碱液共沸时则水解开环，并产生氨气。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,1、弱酸性 该类药物的母核结构环状结构中含有1,3-二酰亚胺基团，可发生酮式-烯醇式互变异构，在水溶液中发生二级电离。,一 级 电 离,二级电离,烯醇互变,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药

3、物的分析,由于该类药物具有弱酸性(pKa:7.38.4) ，可与强碱反应生成水溶性的钠盐。反之，钠盐加酸后成游离的巴比妥类药物，可提取分离出来。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,2.水解反应,异戊巴比妥,巴比妥,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。,苯巴比妥钠的水解,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,3.与金属离子反应 由于含有丙二酰脲或酰亚胺基团，在核实的pH值溶液中，可与银、铜、钴、汞等离子反应显色或产生有色沉淀，可用于本类药物的鉴别和含量测定。,a.与银盐的反应,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,b.与铜盐的反应：,巴比妥类 铜吡啶,显色,巴比妥类紫色或紫色沉淀,硫巴比妥类绿色,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,本类药物与铜吡啶试液的反应机制为：,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,c.与钴盐的反应,Co(NO3)2、CoO、Co(Ac)2,异丙胺,无水甲醇或乙醇,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,d.与汞

4、盐的反应 巴比妥类药物+汞盐白色（可溶于氨试液）,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,4.与香草醛(Vanillin)的反应 丙二酰脲中的氢比较活泼，与香草醛的浓硫酸作用下发生缩合反应，生成有色的产物。,戊巴比妥鉴别： 取戊巴比妥10mg，加香草醛约10mg和硫酸2ml，混合后在水浴上加热2min，显棕红色。放冷，小心加入乙醇5ml，即显紫色并变成蓝色。,有色物质,香草醛,巴比妥类药物,浓硫酸,+,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,5.紫外吸收光谱特征,240nm,255nm,A.H2SO4液(0.05mol/L,未电离) B.pH9.9缓冲液(一级电离) C.pH13NaOH液(1mol/L,二级电离),1,5,5-三取代巴比妥类药物不存在二级电离，最大吸收波长不变。,5,5-二取代和1,5,5-三取代巴比妥,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,A.HCl液(0.1mol/L)B.NaOH液(0.1mol/L),硫代巴比妥的紫外吸收光谱,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,6.薄层色谱行为特征 供试品主斑点的大小与对照品溶液斑

5、点进行比较。 7.显微结晶鉴别,药物本身晶形,反应产物晶形,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,二、鉴别试验 (一)丙二酰脲类的鉴别试验 该反应为巴比妥类药物母核的反应，是本类药物的共性。可作为该类药物的一般鉴别项。 1、银盐反应 取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。 2、铜盐反应 取供试品约50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,(二)特征基团反应 1、利用硫元素的鉴别试验 如硫代巴比妥类的鉴别,硫代巴比妥类与巴比妥类的区别,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,2、利用不饱和取代基的鉴别试验 如含有不饱和取代基的司可巴比妥钠的鉴别试验。,I2,褪色,Br2,KMnO4,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,3、利用芳香取代基的鉴别试验 具有芳香取代基的巴比妥类药物，如苯巴比妥及其钠盐的鉴别： a.硝化反应,苯

6、巴比妥与NaNO2-H2SO4反应生成橙黄色橙红色,区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。,b.硫酸-亚硝酸钠反应,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,(三)特征熔点进行鉴别试验 如司可巴比妥钠的熔点为97；苯巴比妥钠的熔点为174-178 . (四)吸收光谱特征 药物与标准品进行比较。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,三、特殊杂质检查 (一)苯巴比妥的特殊杂质检查 苯巴比妥的合成工艺：,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,1.酸度的检查,中间体乙酰化不完全时，与尿素缩合产生的杂质,苯基丙二酰脲,酸性较强,检查方法 取本品0.20g，加水10ml，煮沸搅拌1min，放冷，滤过后，取滤液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得显红色。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,2.乙醇溶液澄清度 检查中间体I杂质的量，利用其在乙醇中溶解度小的性质进行检查。 方法：取本品1.0g，加乙醇5ml，加热回流3min，溶液应澄清。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,3.中性或碱性物

7、质 主要指中间体I的副产物： 2-苯基丁酰胺（脲）或分解产物等杂质。这些杂质不溶于NaOH 试液而溶于乙醚。 而苯巴比妥具有酸性，溶于氢氧化钠溶液。 提取重量法测定杂质含量：,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,四、含量测定 银量法 溴量法 巴比妥类药物的含 酸碱滴定法 量测定方法 紫外分光光度 提取重量法 HPLC法、GC法,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,（一）银量法 基于巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子定量成盐，可采用银量法测定本类药物及其制剂的含量。如苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐以及它们的制剂，中国药典均采用银量法测定其含量。 优点：操作简便，专属性较强。其他的杂质不与硝酸银反应。 缺点：受温度影响较大；接近滴定终点时反应较慢。 滴定终点以溶液出现浑浊为终点指示难以观察。,为了克服这些缺点： 溶剂系统：甲醇3无水碳酸钠 终点指示：电位法指示（Ag玻璃电极系统）,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,测定方法与计算 例如:异戊巴比妥及其钠盐的测定： 取本品约0.2g，加甲醇40ml使溶解，新鲜配制的3%无水碳酸钠溶液1

8、5ml，照电位法，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定，即得。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于22.63mg的C11H18N2O3（或24.83mg的C11H17N2NaO3）。 原料药：直接滴定法（容量分析法）,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,注意事项 （1）无水碳酸钠应新鲜配制 （2）硝酸银滴定液应新鲜配制,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,（二）溴量法 凡在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物，其不饱和键能与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法测定其含量。中国药典收载的司可巴比妥钠采用本法测定。其测定原理可用下列反应式表示：,（定量过量）,Br2 + 2KI 2KBr + I2,（剩余）,I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,司可巴比妥钠测定 取本品约0.1g，精密称定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加盐酸5ml，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立

9、即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液（0.05mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,(三) 酸碱滴定法 巴比妥类药物呈弱酸性，可作为一元酸以标准碱液直接滴定，或在非水溶液中用强碱溶液直接滴定。常用的方法如下： 1. 在水乙醇混合溶剂中滴定 基于本类药物在水中的溶解度较小，滴定时多在醇溶液或含水的醇溶液中进行，这样可避免反应中产生的弱酸盐易于水解而影响滴定终点。常以麝香草酚酞为指示剂，滴定至淡蓝色为终点。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,异戊巴比妥,水醇,溶解,麝香草酚酞,NaOH,淡蓝色,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,如异戊巴比妥醇溶液的滴定测定法： 取本品0.5g,精密称定，加乙醇20ml溶解后，加麝香草酚酞指示剂8滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L ）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于22.63mg的C11H18N2O3。,终点指示：电位法,原因：操作过程中易于吸收二氧化碳，而使得终点的 淡蓝色褪去，采用空白对照也难以得到满意的效果。,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,2. 非水滴定法 巴比妥类药物在非水溶液中的酸性增强，用碱性标准溶液滴定时，终点较为明显，可获得比较满意的结果。 测定时常用的有机溶剂有二甲基甲酰胺、甲醇、氯仿、丙酮、无水乙醇、苯、吡啶、甲醇-苯（15:85）、乙醇-氯仿（1:10）等；常用的滴定剂有甲醇钾（钠）的甲醇（或乙醇）溶液、氢氧化四丁基铵的氯苯溶液等； 常用的指示剂为麝香草酚蓝等，也可用玻璃-甘汞电极系统，以电位法指示终点。 如巴比妥、司可巴比妥以及戊巴比妥的非水溶液的含量测定。（P275-286）,第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,（

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