抗肿瘤药物本课件
62页1、第47章 抗恶性肿瘤药物,Antineoplastic Agents,长沙医学院药理教研室,概述, 在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血 管系统疾病而居第二位。 在我国,农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位,而城市人口中居死因第一位。 我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。,肿瘤的概念: 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控,导致异常增生而形成的新生物,概 述,概 述,良性肿瘤 恶性肿瘤:癌-上皮组织 肉瘤-间叶组织 无限增殖,无法正常分化 生长非常迅速 局部浸润性生长 侵袭和远处转移,治疗措施,手术切除(局部治疗) 放射治疗(局部治疗) 化学治疗(全身治疗),细胞毒性药物 新型抗肿瘤药物,综合治疗 治疗范围有限 毒性、耐药性突出,肿瘤细胞生物学与药物治疗关系,肿瘤细胞的特点:,与细胞增殖有关的基因被开启或激活,而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制,从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态,1、增殖细胞群-治疗靶向 增长迅速的肿瘤细胞,对药物敏感,肿
2、瘤细胞的组成:,2、非增殖细胞群 静止期细胞-对药物不敏感,肿瘤复发根源 无增殖力细胞(已分化细胞) 死亡细胞,生长比率-GF (growth fraction) : 处于增殖细胞群与全体肿瘤细胞之间的比例,细胞周期,肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间,合成前期(G1期) 细胞分裂终了到开始合成 DNA 之前的时期 DNA合成期(S期) 主要合成DNA 也合成RNA和蛋白质 合成后期(G2期) 约占细胞周期的 l5 有丝分裂期(M期) 细胞含有二倍的DNA 分裂成二个 G1期子细胞,细 胞 增 殖 动 力 学,肿瘤药物的分类,抗肿瘤药的分类,细胞周期非特异性药物对增殖周期各期选择特异性不强, 如烷化剂、抗生素、铂类等-强,快,剂量依赖性 细胞周期特异性药物特异性作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞,如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等-弱,慢,时间依赖性,根据作用周期或时相,其它,抗肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源,烷化剂:氮芥,环磷酰胺 抗代谢药:甲氨蝶呤,氟尿嘧啶 抗肿瘤抗生素:阿霉素,丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药:长春新碱,喜树碱 其它药物:顺铂,门冬酰胺酶,
3、干扰素,干扰核酸的生物合成:通过阻止DNA合成,抑制细胞分裂增殖,而使肿瘤细胞死亡 直接影响DNA的结构与功能:通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性,影响DNA的复制和修复功能 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物:药物可嵌入DNA碱基对之间,干扰转录过程 干扰蛋白质合成与功能:药物可干扰微管装配和纺锤丝形成,干扰核蛋白体功能。,抗肿瘤药的分类,根据抗肿瘤作用的生化机制, 全身化疗 如:造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.辅助化疗:局部治疗后防止复发和转移 3.起始化疗:局部治疗前使用 4.特殊化疗:胸腔内,心包内给药 5.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,抗肿瘤药临床应用,耐药性 毒性反应大,化疗的存在的问题,天然耐药性:对药物一开始就不敏感现象,如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感 获得性耐药性:有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物,治疗一段时间后才产生不敏感现象,耐药性及耐药机制,多药耐药性(MDR)、多向耐药性: 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性,耐药机制: 1、改变跨膜转运
4、机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。 2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白,加速药物从细胞内泵出细胞外。 3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化,失去抗代谢作用。 4、产生耐药基因,(一)近期毒性之一:共有的毒性反应 骨髓抑制:白细胞,血小板减少 特殊:激素,博来霉素,门冬酰氨酶 迟发性骨髓的损害 胃肠反应: 最常见,恶心、呕吐,口腔炎 (尤其是烷化剂,抗代谢药多见) 毛囊损害:皮肤及毛发损害,脱发 肝毒性:见于多数药物 免疫抑制:免疫功能受损,易发感染,抗肿瘤药的毒性反应,(二)近期毒性之二:特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性:环磷酰胺(出血性膀胱炎) 肺毒性:博来霉素,环磷酰胺(肺的纤维化) 心肌毒性:阿霉素,顺铂(心肌炎、CHF) 神经毒性:长春新碱 (周围神经炎) 耳毒性:顺铂(可致耳聋),(三)远期毒性 致突变:损伤、干扰DNA的复制 致畸:胚胎细胞,抗代谢药最强 致癌:体细胞,第二原发性肿瘤, 烷化剂最显著,抗恶性肿瘤药的用药原则,临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学,设计出联合用药方案,以提高疗效,延缓耐药性的产生,减弱药物毒性等。,1根据细胞增殖动
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