1-阿帕替尼临床数据--全病种.ppt

1、阿帕替尼临床数据解读,三、适应症/用法用量,目 录,药物简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 规格：425mg*14s/盒（4620元） 250mg*10s/盒（2226元） 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成 2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842）,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）,阿帕替尼: 胃癌,阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）,阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）,III期（胃癌）研究结束,2014.10,2010.3,II期肺癌研究启动,2004,药理毒理研究开始,阿帕替尼研发历程,阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.,阿帕替尼,阿帕替尼作用机制示意图,1. Li et a

2、l. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度,与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼 对VEGFR-2具有高度选择性,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。,Data on file.,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。,Data on file.,阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究,Tissue Level of YN968(ng/ml),组织分布实验结果显示， 阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中均有分布。,Data on

3、file.,阿帕替尼临床前试验总结,对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其 疗效 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺、肾、卵巢）分布较高 有效剂量下动物耐受性良好,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。,期临床研究,考察耐受性、安全性,耐受性研究,考察药代动力学特征,药代动力学研究,实体瘤患者 单次给药 多次给药 食物药代,健康受试者 单次给药 多次给药,期临床研究简述,DLT： 高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。,1000mg/天,N=3,起始剂量,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,耐受性研究,期临床研究简述,健康受试者单次给药药代动力学研究,阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h，可支持qd给药。,期临床研究简述,患者多次给药药代动力学研究,连续给药8天，可达稳态； 半衰期为18.6h，性别差异不明显； 多次给药后，蓄积不明显。,期临床研究

4、简述,临床I期药代动力学总结 口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大,期临床研究简述,开展的期临床研究目录,期临床研究简述,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者 （N=135）,分层因素： 根据受试者ECOG评分0或1,R,BSC+阿帕替尼750mg qd （28天为1周期） （N=90）,BSC+安慰剂 （28天为1周期） （N=45）,随访至疾病进展,80%中位PFS进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主要终点指标：PFS 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,研究关键结论： 明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月 不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,主要研究终点: 总生存期（OS） 次要研究终点: 客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP， 生

5、活质量评分，安全性。,研究设计：随机、双盲、对照、多中心研究,研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、 非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性,治疗晚期EGFR野生型肺癌期临床研究,主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP) 次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。,研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案,治疗晚期肝细胞癌的期的临床研究,表1 两组的mTTP、mOS,表2 第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR,治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果,研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要研究终点: 总生存期（OS）,治疗晚期肝细胞癌期临床研究,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌期临床研究,随机、开放、单中心的试验设计,主要研究终点：客观缓解率（ORR） 次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展

6、生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性,Data on file.,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,Data on file.,与I期合并后的初步分析,纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守,与I期合并后的初步分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力,Data on file.,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究,单中心安全性、耐受性剂量探索性研究,二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者（n=25） (N=25),阿帕替尼750mg qd （28天为1周期，最多2次剂量减少）,p 33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd,随访至疾病进展，毒性不可耐受或 患者要求停药,药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax),（IJC International Journal of Cancer）,受试者ECOG评分0或1,开放、单臂、多中心研究

7、,主要终点指标：PFS 次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌b期临床研究,Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).,阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性,Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).,主要研究终点：PFS,次要研究终点：OS,中位OS为10.6个月。 56位中位PFS为3.3个月。 56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25% 常见3/4级治疗相关不良事件为 手足皮肤反应,蛋白尿,高血压 血小板减少,白细胞减少等。,安全性-不良事件（IJC International Journal of Cancer）,主要研究终点: 无进展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要研究终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 总生存期（OS），安全性。,研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。,研究目的：评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有

8、效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案,治疗晚期胃癌的期临床研究,阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid 有效性：PFS（3.9个月 vs 3.4个月)、OS(5.2个月 vs 4.6个月) 安全性：AE发生率 (89.4% vs 95.6%) 耐受性：剂量调整率 (12.8% vs 32.6%) 便捷性：qd vs bid 阿帕替尼期给药方案推荐为850mg qd,治疗晚期胃癌的期临床研究结论,主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院 李 进 教授 中国人民解放军第八一医院 秦叔逵 教授 统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系 于 浩 教授 全国共38家临床试验机构参与研究,甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌 随机双盲、安慰剂平行对照、多中心 期临床研究,治疗晚期胃癌期临床研究,治疗晚期胃癌期临床研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，,主要研究终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、 疾病控制 率（DCR）、生活质量评分

9、（QoL)、安全性,R,主要研究终点 OS (FAS),存活率,总生存期（月）,FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),主要研究终点 OS (PPS),存活率,总生存期（月）,PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,存活率,无疾病进展期（月）,FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,次要研究重点 PFS (FAS),无疾病进展期（月）,PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,次要研究重点 PFS (PPS),存活率,次要研究终点 ORR*、DCR*,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,小结,血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的核心。VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。 阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性，已获CFDA批准，用于二线后的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。 VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的I/II期临床研究中均获得较好疗效，是极具潜力和希望的靶向药物。,常见不良事件（发生率10%）,III-IV级不良事件发生率( 3% ),临床特别关注的不良反应，n(%),与同类药安全性比较-关键III期临床,安全性小结,阿帕替尼的不良事件与发生率与同类小分子TKI药物 相似，主要集中在手足综合征、高血压、蛋白尿等 多数不良事件发生为轻中度，可耐受、可控制。 临床上需要关注有出血倾向的患者，或者伤口未愈合的患者慎用。 注：通过亚组分析发现高血压与手足综合征与疗效正相关,Apa研究对胃癌的治疗有重大意义,全球第一个晚期

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