无菌制剂GMP检查
59页1、2011 2 1 提纲 无菌药品及特性无菌药品GMP管理的基本原则无菌药品生产管理的要点无菌药品的GMP检查要点 2011 2 2 无菌药品及特性 无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品特性无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度 2011 2 3 实施GMP的目的 确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错 2011 2 4 确保产品质量与一致性的控制总策略 参考ICHQ6A 2011 2 5 无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物 微粒和热原污染的风险 无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能 所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要 无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验 引自ECGUIDETOGOODMANUFACTURINGPRACTICE REVISIONTOANNEX1 ManufactureofSterileMedicinalProducts London 21Septe
2、mber2005 2011 2 6 无菌药品生产管理的要点 生产加工的每个阶段 包括灭菌前的各阶段 都必须采取预防措施 以尽可能降低污染 2011 2 7 小组讨论 有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响 有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响 有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响 2011 2 8 无菌保证系统 定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI005 3GUIDANCEONPARAMETRICRELEASE 25September2007 PIC S 2011 2 9 最终灭菌产品的无菌保证系统 产品设计原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识 以及可能情况下的控制控制生产过程中的污染 防止微生物进入产品并繁殖 通常需要清洁和消毒与产品接触的表面 防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染 控制工艺时限 可行时采用过滤工序防止已灭菌和未灭菌产品的混淆保持产品的完整性灭菌工艺包括无菌保证系统在内的质量体系总和 如变更控制 培训 书面规程 放行检查 有计划的预防性维护 失败模式分析 预防人为差错 验证校验等引自PI005 3GUIDANCEONPARAME
3、TRICRELEASE 25September2007 PIC S 2011 2 10 无菌药品的GMP检查要点 应重点围绕防止微生物 微粒和热原污染进行检查现场检查了解厂房 设备 工艺 关键操作核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息文件检查核查验证文件抽查相关规程和记录 2011 2 11 小组讨论 假如你在检查一家最终灭菌的小容量注射液生产企业 在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序 你会问哪些问题 2011 2 12 小组讨论 假如你在检查一家粉针剂的生产企业 可通过观察窗看到无菌灌装间 你会问哪些问题 2011 2 13 小组讨论 假如你在检查一家最终灭菌的大容量注射液生产企业 正在灭菌间检查 你会问哪些问题 2011 2 14 小组讨论 2011 2 15 厂房的检查要点 厂房布局和建造洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监测 包括动态监测 HVAC系统的维护和监控 2011 2 16 洁净度级别的标准 2011 2 17 洁净度级别的标准 药品GMP2010版 A级高风险操作区 如 灌装区 放置胶塞桶 敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区
4、域 通常用单向流操作台 罩 来维持该区的环境状态 单向流系统在其工作区域必须均匀送风 风速为0 36 0 54m s 指导值 应有数据证明单向流的状态并须验证 在密闭的隔离操作器或手套箱内 可使用较低的风速 B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域 C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区 2011 2 18 洁净度级别的标准 药品GMP2010版 各级别空气悬浮粒子的标准 2011 2 19 洁净度级别的标准 药品GMP2010版 洁净区微生物监测的动态标准 2011 2 20 浮游菌采样仪 MERCKMAS 100 Millipore 2011 2 21 小组讨论 如何判断无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级是否合理 2011 2 22 小组讨论 应根据以下因素综合考虑判断产品特性工艺设备 2011 2 23 最终灭菌产品生产操作示例 药品GMP2010版 2011 2 24 非最终灭菌产品的无菌生产示例 药品GMP2010版 2011 2 25 关键操作区气流方向示例 M M 灭菌 接触部 0 45 20 m s Grade A Grade B 2
5、011 2 26 关键操作区气流方向示例 操作者不能进入Grade A 区域 使之不受操作者的呼吸影响 2011 2 27 环境监测 考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域 2011 2 28 国内企业常见缺陷 采用无菌工艺制造的洁净区内 无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后 经事实上的非无菌区进入无菌区 带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间 或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更 不做确认和验证 2011 2 29 设备的检查要点 适用于产品的生产 清洁 消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认 维护和维修设备的清洁 消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用 2011 2 30 国内企业常见缺陷 储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与药品直接接触的压缩空气 惰性气体未确认是否符合生产要求灭菌和冻干设备管理不到位温度
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