临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施ppt课件

1、 临床药代动力学及其临床试验的设计和实施 江骥北京协和医院临床药理中心010 65296573jijiang 临床药代动力学ClinicalPharmacokinetics PK定义 是一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄的学科 ABSORPTION DISTRIBUTION METABOLISM ELIMINATIONADME Absorption Distribution Metabolism Excretion PK PDPharmacokinetics Pharmacodynamics 药物 机体 PD PK PK的基本假设 药物的药效或毒性是与该药物在机体内作用部位的浓度相关的 通常药物在体循环 血 中的浓度与作用部位的浓度是相关的 意义 用于新药设计与评价 包括生物等效性 改进剂型设计合理的给药方案 剂量和给药频度 以提高治疗的有效性与安全性 估价药物相互作用量体裁衣式个体化治疗桥接研究 中药现代化 ReasonforFailure Incidence Pharmacokinetics 40 LackofEfficacy 30 AnimalToxici

2、ty 11 AdverseEffectsinMan 10 CommercialReasons 5 Miscellaneous 4 PMA FDAPreclinicalMeetingMay21 1991 MRLIncidence 1992 2001 18 14 36 7 12 13 n 56 ReasonswhyCompoundsFailinDevelopment 体外PK PD 动物PK PD 动物试验 I期 II期 III期 正常人体PK剂量递增 安全评价 临床前试验 患者的变异 剂量 浓度 效应的评价剂量选择 在广泛疗效评价的基础上进行群体PK PD研究 特殊人群的PK PD 上市后检测 人体试验 药代动力学研究方法 药效动力学研究方法 临床研究方法 体外研究方法 生物等效性试验 BE generic drug ppt 假设 同一受试者 相同的血药浓度 时间曲线意味着在作用部位能产生相同的药物浓度 从而产生相同的疗效 便可以用药代数据作为终点指标来代替治疗结果终点来建立等效性 即生物等效性 PK BE 在临床试验不同阶段的PK 为了药物使用的有效性和安全性 I期 决定给药方案 用法

3、 用量 给药间隔 验证速释 缓释 控释特征 饮食的影响 药物与代谢产物II期 III期 肝肾功能不全 特殊人群 病人 老人等等 种族 对药物的相互作用 药酶的干扰 药代动力学试验设计 目的明确定量分析的方法学 Validation 设计合理 PK参数能满足评价的要求对试验结果的综合 合理的分析和评价不能仅以满足申报资料的基本要求为目的 药代动力学研究的过程 血药浓度分析 药代参数的计算 药代动力学模型确定 总结 CTP EC等 SOPsQC QAAnalyticalskilletc 给药途径 1静脉注射给药2静脉内恒速给药3血管外给药给药途径的不同 药 时曲线的形态也不同 药代试验中的注意事项 1住院条件 病房 饮食 食物习惯 饮料 其他药物 依从性 2环境 活动和卧床 情绪 心理 紧张 出汗 呕吐 腹泻3不良反应 药代动力学试验时 应观察记录不良反应 药时曲线及药物浓度 作用关系 Conc Cmax tmax 作用强度 作用浓度范围 有效浓度 Time 持续作用时间 中毒浓度 AUC AUCareaunderconcentration timecurve血药浓度时间曲线下面积Tmax

4、timeafterdosingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached给药后达到最大血药浓度的时间Cmaxmaximumplasmaconcentrationattained一次给药后最高血药浓度Csssteadystateconcentration稳态血药浓度 药代动力学参数的生物学意义 t1 2biologicalhalf life生物半衰期Vdapparentvolumeofdistribution表观分布容积CLtotalbodyclearanceofdrug药物的总体清除率Fbioavailability生物利用度 zeliminationrateconstantofdrug药物的消除速率常数 Kel 药代动力学参数的生物学意义 F AUC oral AUC iv x100 生物半衰期C C0e ketLn C C0 ket当C 1 2 C0时 t1 2 0 693 Kelc 药代动力学参数的生物学意义 药代动力学参数的生物学意义 表观分布体积 Vd A 体内药量 VdxC 药物浓度 Vd D mg kg C0 mg kg Vd D

5、 mg kg AUCxKel mg kg D 给药剂量Vd 平衡时药物在体内的量 血浆中药物的浓度 表观分布容积是对一种分布容量的测定 但并不等于真正的容积 如血浆容量3L 细胞外液16L 药物可能分布于某一组织或多个组织 也可能分布于总体液内 另外 药物可能与机体某一组织成份结合 导致分布容积数倍于机体的总液体量 某药物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中 其中 99 的药物与活性碳结合 活性碳沉淀以后 此药物在水中的浓度为1mg L 按照公式计算 V A C分布体积位为100L 比实际上的体积大了100倍 表观分布容积 药代动力学参数的生物学意义 清除率定义 单位时间内药物被从中消除的体液的容积 或单位时间内从体内清除的Vd的部分 计算 CL D AUC CL fxD AUCAUC D VdxKelCL VdxKel 0 693xVd t1 2 药物的吸收 Ka AUC Cmax Tmax Bioavailability AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度药物的分布 Vd Vss 稳态分布体积 根据TBW计算为42L 大于此值表示该药物的血管外分布 药物的代谢 Ke Tmax

6、Cmax药物的排泄 T1 2 Ke CL 肝中血浆流量为50L hr CL大于此值表示药物可能有其它代谢途径 尿中药物的排泄 CLr 肌酐清除率80ml min 过大者 肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者 提示经代谢消除为主 肝功不全时慎用 该药易出现药物相互干扰 联用时应注意 必要时 临床用药时应注意剂量调整 药代动力学参数的计算 WinNonlin药代动力学参数计算软件3P87 97药代动力学参数计算软件TopfitNOMEN 其它注意软件使用的合法性 房室模型 Compartment 非房室模型 Nonecompartment 统计矩 Statisticalmoment 药代动力学模型 房室模型 描述某种药物的PK特性最常见的方法是将人体看成是由1 数个房室 Compartment 组成 通常这些房室并没有什么生理或解剖学的意义 只代表PK的几个药物 储存库 只要摄取或消除的速率常数相似均可归在同一房室内 房室的成份取决于器官的血流量 膜的通透性以及组织对药物的亲和性 如果药物仅在各房室之间运转 并不被代谢或排泄 称为 封闭系统 如果药物可从机体不可逆地被排泄或转运 称为 开放

7、系统 开放系统 适用于绝大多数药物的体内PK过程 一室模型 二室模型 三室模型 房室模型 ka 吸收速率常数ke k10 消除速率常数k12 1室到2室的kk21 2室到1室的kVd 表观分布容积V1 1室的分布容积 k10 k21 k12 V1 V2 二室模型 ka 房室模型与PK参数血样静注 零时血浓 C0 KeT1 2VdClAUC非静注 CmaxTmaxKaKeT1 2VdClAUC符合二房室模型者 还应报告T1 2 T1 2 尿样排出累加曲线 尿排总量 尿排率 非房室模型 Nonecompartment 非房室模型分析不需要预先设定药物或其代谢物属于何种房室模型 不受房室数的限制 客观性强 信息量少该方法在药代动力学分析中普遍使用 统计矩 Statisticalmoment 血药浓度的时程曲线通常可看成是一种统计分布曲线 不论何种给药途径 其中开始三个统计矩 零阶至二阶 可定义为 式中MRT为药物在体内的平均驻留时间 meanresidencetime VRT为平均驻留时间的方差 varianceofmeanresidencetime 临床给药方案的制定 治疗窗 1 根据耐受

8、性试验及临床适应症 确定给药剂量 2 根据药代动力学 确定用药间隔时间 注意药效与血浓并不一定相平行 3 根据不良反应的种类 确定临床研究时重点观察的项目和检测频率 4 根据不良反应及肾排率 确定入组标准 排除标准 对肝 肾 心 血尿常规等功能情况的 药物剂量 吸收部位的量 机体内的量 排泄的量 体内的代谢物量 排泄的代谢物量 药物在机体内的变化率 吸收率 排出率 药物吸收和处置的基本模型 药代动力学过程 一级动力学过程或线性过程 零级动力学过程或非线性过程 Michaelis Menten s饱和动力学过程 一级或线性药代动力学 药物浓度的变化速率与药物浓度成比例 决大多数药物的摄取 分布 扩散 渗透 即消除均可用此来描述 特点 1 T1 2与剂量无关2 排泄的代谢产物与剂量无关3 在一次给药情况下 AUC与剂量成正比4 在一次给药情况下 尿排泄量与剂量成正比5 在一次给药后 时间从T 0到T 无穷大 尿排泄量随血浆AUC的变化而变化 6 在剂量较宽的范围内 平均稳态血浓度与剂量成正比 7 在两次剂量间隔内 当达到稳态以及给药间隔相同时 在尿中得到原型药物含量随剂量和平均稳态血浆浓度

9、而改变 8 如果按照相同时间间隔给予相同剂量的药物 则达到稳态浓度的某一百分率所需的给药次数取决于药物的T1 2以及吸收和排泄速率 9 Css与T1 2成正比 与体重成反比 10 无论是否采用负荷剂量 primingdose loadingdose 达到Css的值是相同的 但采用后者 可加速达到稳态的时间 零级动力学过程或非线性过程药物在体内的消除速率不与药物浓度成比例 药物的转运速率在任何时间都是恒定的 与浓度无关 这种速率过程称之为零级速率过程 dC dt K C C0 Kxt 药代动力学过程 0级 不管有多少药物 每单位时间内只排出固定的量一级 不管有多少药物 每隔一定时间就排出一半 零级动力学过程或非线性过程特点 1 t1 2随剂量增加而增加2 AUC与药物的吸收量不成比例关系3 药物的排泄受药物的剂量和剂型的影响4 可能存在其他药物对酶活力限制速率过程的竞争性抑制作用5 在维持治疗时 维持剂量稍有增加就可能引起稳态浓度的很大变化 有时可增加几倍 药代动力学过程 人体药物代谢动力学总结PK主要参数血样静注者 零时血药浓度 C0 V Cl非静注者 Cmax Tmax T1 2 K

10、e Ka Vd Cl AUC符合二房室模型者 还应报告T1 2 T1 2 尿样24h 48h 内尿中原型药物排出累加曲线 尿排总量及占给药总量的百分率 尿排率 药代动力学特性 线性或非线性动力学线性T1 2基本相同 AUCCmax与剂量呈正比非线性大剂量时 T1 2明显延长AUCCmax与剂量呈超比例增加 口服给予试验药物XXX以后血浆中XXX的药 时曲线 药时曲线及药物浓度 作用关系 治疗失败 治疗失败 治疗成功 目的 使血药浓度保持在有效浓度以上 毒性浓度以下 首次剂量是维持剂量的1 3倍 给药间隔等于T1 2 试验成本的考虑 试验本身的成本 药物 仪器设备 水电 人员 受试者补偿 管理 由于技术和管理的缺陷造成的其他成本 试验设计不合理 分析方法不过关 管理不健全 试验周期的延长 费用的增加 信誉的损失 速释和常释制剂 开放 随机 交叉 单剂 两周期试验设计缓释释制剂 开放 随机 交叉 单剂 两周期试验设计 开放 随机 交叉 多剂 两周期试验设计 生物等效性临床试验的设计 可能出现的其它设计方案 在进行两种以上剂型比较时 也可以进行多周期试验设计 在试验药物的半衰期过长时 应该进

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