殷凯生 2012学习班 《难治性哮喘的诊治专家共识》的解读及临床应用
63页1、 难治性哮喘的诊断与处理专家共识 的解读及临床应用 南京医科大学第一附属医院殷凯生2012年6月2日于南京 共识的框架结构 定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向 ERS和ATS的专家共识以及GINA指南对难治性哮喘的定义 其核心是强调 难治性 所以目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义本共识将难治性哮喘定义为 定义 采用包括吸入激素和长效 2激动剂两种或更多种的控制药物规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘 临床表现类型 过去曾有许多与难治性哮喘相关的术语 如难治性哮喘 difficult to treatasthma difficult therapy resistantasthma difficultasthma refractoryasthma 难控制性哮喘 difficulttocontrolasthma 激素抵抗或激素依赖性哮喘 steroid resistantasthmaordependentasthma 脆性哮喘 brittleasthma 致死性哮喘 nearfatalasthm
2、a 从这些术语可以反映出对难治性哮喘的认识和定义还不统一 同时也可以看出难治性哮喘虽有 难治 的共同特征 但也有不同的临床表现类型 临床表现类型 激素依赖性 抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘 存在持续性的气流受限 气流受限的可逆性差 而且对激素治疗反应差 长期依赖大剂量吸入激素 甚至口服激素实际上 真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见过去认为的 激素抵抗性哮喘 多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应 多数所谓 激素抵抗哮喘 只是相对性的激素治疗 抵抗 而后者又被称为 激素依赖性哮喘 激素依赖性 抵抗性哮喘 脆性哮喘 I型 尽管大剂量吸入激素治疗 峰值呼气流速 PEF 仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作II型 在哮喘控制良好的情况下 突然发生致死性的哮喘发作 致死性哮喘 这类患者尽管在使用 适当 的治疗方法 但仍会发生致命或濒死的哮喘发作 发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗 共识的框架结构 定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向 病理和病理生理学 炎症机制气道重塑遗传因素糖皮质激素反应性 炎症机制
3、存在明显异质性 具有不同的气道炎症表型嗜酸性粒细胞型中性粒细胞型少炎症细胞型 Pauci inflammatoryphenotype 嗜酸性粒细胞型 即使在使用较大剂量全身性糖皮质激素治疗情况下 仍可见明显的以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症对激素治疗不敏感的嗜酸性粒细胞炎症可能与 嗜酸粒细胞调亡功能缺陷大量前炎症介质干扰了糖皮质激素抗炎作用也有学者认为与糖皮质激素治疗不足有关 中性粒细胞型 表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态 同时伴有MMP 9和TGF 表达的增加 加重气道重塑 少炎症细胞型 Pauci inflammatoryphenotype 不存在明显的气道炎症 而以气道平滑肌的异常增生为主要特征 其发生机制尚不清楚 气道重塑 气道重塑涉及多个方面 包括气道上皮 上皮下基底膜 平滑肌 胶原 血管等气道重塑的发生与持续存在的气道炎症和气道上皮的慢性损伤有关 伴随着一系列生长因子的释放 如表皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF 角化生长因子 成纤维细胞生长因子 FGF 血管内皮生长因子 VEGF 等 这些因子可促进气道上皮 间质营养单位 EMTU
4、过度应答导致气道和血管重塑的发生 包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚 胶原基质沉积增加 从而导致气道壁增厚难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加 气道黏液分泌增加 小中气道中形成黏液栓 也可导致气流受限不完全可逆 遗传因素 哮喘是一种具有遗传倾向的疾病 受多基因调控 如HLA基因多态性 染色体5q的多种细胞因子基因 IgE受体 2受体及糖皮质激素受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关推测难治性哮喘也可能存在遗传易感性 许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多 多认为与受体基因突变及多态性有关 糖皮质激素反应性 原发性激素抵抗型哮喘 为遗传因素所致 可能与糖皮质激素受体基因或调控糖皮质激素受体功能基因的突变有关继发性激素抵抗型哮喘 可能与细胞因子 抗原 感染及炎症反应有关 在全身应用高剂量的糖皮质激素时继发型激素抵抗型哮喘 常出现库欣样反应 并且继发型患者上午血浆皮质醇水平降低原发型激素抵抗型哮喘 则不出现库欣样反应 其上午血浆皮质醇水平正常继发型激素抵抗型哮喘患者 糖皮质激素受体存在可逆性缺陷 受体数目正常或增加 受体结合配体与DNA亲合力
5、降低原发型激素抵抗型哮喘患者 不存在糖皮质激素受体可逆性缺陷 受体数目是减少的 但受体结合配体与DNA亲合力正常 共识的框架结构 定义和临床表现类型病理和病理生理学导致哮喘难以控制的危险因素诊断和临床评估处理新的治疗药物和方法评价未来研究的方向 导致哮喘难以控制的危险因素 依从性差呼吸道感染上气道病变环境致喘因素药源性胃食管反流社会和心理因素烟雾暴露肥胖 依从性差 不按书面治疗方案的剂量 疗程用药不能客观 正确地评估和监测自己的病情不能正确使用药物吸入装置不能定期来医院复诊擅自采用许多所谓能 根治 哮喘的 验方 呼吸道感染 儿童喘息及反复加重与呼吸道病毒感染有关在成人 曲霉菌 肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用 上气道病变 过敏性鼻炎鼻窦炎阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 OSAHS 鼻炎 鼻窦炎 其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关 治疗鼻炎 鼻窦炎能够改善哮喘控制可能的机制有 鼻 鼻窦 支气管反射 鼻 鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后 经过副交感神经的鼻 支气管反射 即 神经放大作用 而引起支气管痉挛上呼吸道炎性组织释放的炎症物质进入全身循环在肺部组织产生生物学作用 导致其气道反应性增
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