医学细胞生物学第十六章细胞的衰老和死亡

1、第十六章细胞的衰老及死亡CellSenescenceandCellDeath 细胞生物教研室邹志鹏zzp 第一节细胞衰老 一 细胞衰老的概念 重点 二 细胞衰老的表现 重点 三 细胞衰老的学说与机制四 细胞衰老与疾病 一 细胞衰老 cellsenescence 的概念 海夫勒 Hayflick 界限首次发现体外培养的细胞寿命有限 提示正常细胞的衰老不可避免 细胞衰老 细胞在正常条件下发生的生理功能衰退和增殖能力减弱以及形态发生改变并趋向死亡的现象 细胞衰老是机体衰老和老年病发病的基础 细胞衰老与机体衰老的联系和区别 机体的寿命与细胞的寿命正相关 机体衰老以细胞总体的衰老为基础 龟的寿命为200年 细胞可以传代140代成年人的成纤维细胞可传20 30代小鼠的寿命为2年 细胞可以传代12代机体衰老并不代表所有细胞的衰老 个别细胞 甚至机体局部许多细胞的衰老死亡并不影响机体的寿命 二 细胞衰老的表现 一 形态学表现 正常细胞与衰老细胞之对比 蓝色示 半乳糖苷酶活性 核酸 复制与转录受阻 端粒DNA缩短 蛋白质 合成速率下降 发生氧化修饰 酶 酶分子的结构改变 酶活性减弱 例外 半乳糖苷酶活性

2、增强 脂类 不饱和脂肪酸被氧化 细胞增殖参数改变 细胞周期阻滞 二 分子和代谢的表现 三 细胞衰老的学说与机制 一 细胞衰老的学说 CellSenescenceandCellDeath 在代谢过程中产生的活性氧基团或分子 OH H2O2 超氧自由基 引发的氧化性损伤的积累 最终导致衰老 在正常条件下 人体内自由基的产生有两方面 外源性自由基 环境中的高温 辐射 光解等引起 内源性自由基 线粒体呼吸链电子泄漏及多功能氧化酶等催化底物羟化 是人体自由基的主要来源 CellSenescenceandCellDeath 1 自由基学说 早熟性衰老 质膜中不饱和脂肪酸氧化 导致膜运输功能紊乱以至丧失 蛋白质的巯基氧化 造成蛋白质发生交联 变性 使酶失活 DNA链的断裂 交联 碱基羟化等 对DNA造成损伤 对抗氧自由基的药物 omega 3多不饱和脂肪酸DHA和EPA 超氧化物歧化酶 SOD 自由基导致细胞损伤 2 端粒钟学说 复制性衰老 端粒随细胞的分裂不断缩短 当端粒长度缩短到一定阈值时 细胞就进入衰老过程 端粒 是染色体末端由简单串联重复序列组成的特殊结构 细胞分裂过程中 端粒不能完全复制而

3、逐渐变短 复制性和早熟性衰老的调控 未能通过G1 S检测点的细胞将退出细胞周期 并走向衰老 四 细胞衰老与常见疾病 细胞衰老与老年性疾病如神经退行性疾病 动脉粥样硬化性心血管疾病 糖尿病等密切相关 研究表明 组织干细胞衰老是机体衰老的重要原因之一 也与某些老年性疾病的发生相关联 第二节细胞死亡 一 细胞死亡的原因 特征与形式 重点 二 细胞凋亡的特征 重点 三 细胞凋亡的影响因素四 细胞凋亡的分子机制五 细胞凋亡的生物学意义 细胞死亡的概念和标志 细胞死亡 细胞生命现象不可逆的终止鉴别标志 活体染色 台盼蓝排除实验 台盼蓝死细胞蓝色 死亡是生命的普遍现象 正常的组织中也发生细胞死亡 它是维持组织机能和形态所必需的 一 细胞死亡的原因 特征和形式 细胞凋亡 apoptosis 有秩序 受控制并按某种预定程序发展的生理性的自然死亡过程 特征 形成凋亡小体 细胞坏死 necrosis 由外部的化学 物理或生物因素造成的细胞病理性的突发死亡 特征 引起周围组织的炎症反应 细胞凋亡具有严格的基因时控性和选择性 普遍存在于人类及多种动植物中 是个体正常发育 维持成体组织结构必需的 二 细胞凋亡的特

4、征 胞核的变化最为显著 早期 细胞皱缩 染色质凝聚并边缘化晚期 凋亡小体形成 细胞骨架解体 细胞核的变化 凋亡细胞核的 新月状 结构 一 细胞凋亡的形态学特征 染色质凝聚并边缘化 核碎片形成 细胞质的变化 胞质浓缩 线粒体增大 嵴增多 出现空泡化 内质网腔膨大 细胞骨架结构变得致密和紊乱 细胞膜的变化 原有的特化结构消失 细胞膜起泡 但仍保持完整 细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸翻转到细胞膜的外表面 图 a 示细胞凋亡的形态变化过程 图 b 示透射电镜下正常细胞与凋亡细胞的形态对比 凋亡的起始 凋亡小体的形成 凋亡小体被吞噬 正常细胞 凋亡细胞 扫描电镜下凋亡细胞的特征 A 正常细胞B 微绒毛消失C 凋亡小体 光镜下乳腺癌MCF 7细胞的凋亡 ZouZ ChenJ LiuA ZhouX SongQ JiaC ChenZ LinJ YangC LiM JiangY BaiX mTORC2promotescellsurvivalthroughc Myc dependentup regulationofE2F1 JCellBiol 2015 211 105 22 凋亡和坏死的形态学差异 内容物释放

5、炎症 坏死 凋亡 崩解 凋亡小体 吞噬细胞 吞噬作用 电镜下细胞坏死和凋亡的差异 凋亡与坏死的差异 最重要的差异 坏死时细胞结构不完整 内容物释放出来 溶酶体活性增加 剧烈的炎症反应 细胞凋亡和细胞坏死的区别 二 凋亡的生化特征 DNAladder 基因组DNA被内源性核酸酶于核小体单位间切割 产生一系列长短不一的核苷酸片段 其长度为核小体长度的整数倍 凝胶电泳时呈现特征性的梯形DNA区带 右图 A泳道 正常细胞的基因组DNA B泳道 凋亡细胞的基因组DNAC泳道 DNA分子量marker 利用流式细胞术检测细胞膜内表面磷脂酰丝氨酸的外翻 AnnexinV FITC可以紧密结合磷脂酰丝氨酸 从而将凋亡细胞染上绿色荧光 而正常细胞不染色 ZouZ ChenJ LiuA ZhouX SongQ JiaC ChenZ LinJ YangC LiM JiangY BaiX mTORC2promotescellsurvivalthroughc Myc dependentup regulationofE2F1 JCellBiol 2015 211 105 22 纵坐标 从下至上细胞数增加 横坐标

6、从左至右荧光强度增加 三 失巢凋亡是又一种形式的细胞程序死亡 失巢凋亡 anoikis 是又一种形式的细胞程序死亡 是在脱离原来生存环境时发生的细胞凋亡 是因细胞与细胞外基质和其他细胞脱离接触而诱发的 在生长周期短 组织更新快的细胞中表现更为明显 例如 小肠上皮细胞 骨骼肌细胞 胚胎成纤维细胞等 意义 防止脱落的细胞种植并生长于其他不适宜的地方 恶性肿瘤细胞具有极强的抗失巢凋亡特性 从瘤体上脱落进入循环系统后并不发生凋亡 从而完成转移过程 三 诱导凋亡的影响因素 细胞凋亡的诱发因素 生理性诱导因子 肿瘤坏死因子 转化生长因子 神经递质 Ca2 糖皮质激素等 损伤相关因子 病毒感染 细菌毒素 抑癌基因p53等 疾病治疗相关因子 化疗 放疗 生物治疗 中药治疗等某些细胞毒性物质 如乙醇 氧化砷 淀粉样肽等 细胞凋亡的抑制因素 生理性抑制因子 如bcl 2原癌基因 突变型p53 各种生长因子 细胞外基质等 上述因子作用于细胞 胞内促凋亡信号通路在与促存活信号通路的斗争中占优势 打破平衡 通过死亡受体 外源性通路 或线粒体的细胞色素 释放 内源性通路 激活了效应Caspase Caspase3

7、 导致大量蛋白的级联降解及后续反应 四 诱导凋亡的机制 五 凋亡的生物学意义 1 调控多细胞生物个体发育例如 蝌蚪尾的消失 骨髓和肠的细胞凋亡 小鼠趾间的发育2 清除受病毒感染的细胞3 清除损伤 衰老和突变的细胞肿瘤实际上是癌细胞过度增殖而凋亡失控的疾病临床上用的化疗和放疗的实质通常是诱导癌细胞凋亡 中国科学家在细胞死亡研究方面的伟大成就 细胞色素C的释放激活细胞凋亡的内源性途径 线粒体途径 2004美国国家科学院院士 2005北京生命科学研究所所长 王晓东 中国科学家在细胞死亡研究方面的伟大成就 焦亡 pyroptosis 细胞的程序性坏死 北京生命科学研究所副所长 邵峰院士 焦亡的机制示意图 34 砒霜 治疗白血病 瑞金医院陈竺院士 低量砷剂可以诱导急性早幼粒细胞白血病 APL 肿瘤细胞分化和凋亡 使白细胞的生长恢复正常 而对正常细胞无毒性作用 用全反式维甲酸和三氧化二砷进行联合靶向治疗 又称 上海方案 5年无病生存率高达90 本章小结 细胞衰老是细胞增殖能力减弱和生理功能衰退的不可逆现象 衰老的细胞膜皱缩 胞内水分减少 细胞器减少 脂褐素增多 核质比增大 染色体固缩 衰老的细胞内大分子物质功能降低凋亡和坏死的定义及主要区别 凋亡的主要形态和生化特征 凋亡的机制 各种因素激活了效应caspase酶 caspase3 引起一系列后续反应

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